En parallellarm fase 1b/2a studie av DKN-01 som monoterapi eller i kombinasjon med docetaxel for behandling av avansert prostatakreft med forhøyet DKK1

Inklusjonskriterier:

• Alder >18 år.

• Har en histologisk eller cytologisk bekreftet kreft av prostata opprinnelse (adenokarsinom, dårlig differensiert karsinom eller nevroendokrint karsinom er alle tillatt).

  • Pasienter med rent nevroendokrint karsinom må ha hatt minst én linje platinabasert kjemoterapi med mindre pasienten er intolerant eller nekter kjemoterapi.
  • Pasienter med rent nevroendokrint karsinom trenger ikke tidligere å ha blitt behandlet med androgenreseptor (AR) signalhemmere (abirateron eller enzalutamid eller apalutamid eller darolutamid), men må ha kastrat testosteron og ha kastrasjonsresistent sykdom.
• Kirurgisk eller medisinsk kastrert, med testosteronnivåer på < 50 ng/dL (< 2,0 nM). Hvis pasienten behandles med luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH) agonister (pasient som ikke har gjennomgått orkiektomi), må denne behandlingen ha blitt startet minst 4 uker før C1D1 og må fortsette gjennom hele studien.
• Kohorter 1A, 1B: Pasienter må ha utviklet seg til tross for 1 eller flere androgenreseptor (AR) signalhemmere (abirateron eller enzalutamid eller apalutamid eller darolutamid) og ikke ha mottatt tidligere taxanbasert kjemoterapi for prostatakreft. Forutgående behandling med en AR-signalhemmer for kastrasjonssensitiv sykdom vil tillates dersom tiden til progresjon var innen 1 år etter oppstart av medikamentet. Tidligere behandling med en taxanbasert kjemoterapi for kastrasjonssensitiv sykdom vil være ekskluderende. (Tidligere behandling med en AR-signalhemmer er ikke nødvendig for ren prostata nevroendokrin karsinom som i inklusjon 2.)
• Kohorter 2A og 2B: Pasienter må ha progrediert til tross for 1 eller flere AR-signalhemmere (abirateron eller enzalutamid eller apalutamid eller darolutamid) og enten hatt sykdomsprogresjon, vært intolerante overfor eller nektet 1 eller flere taxanbaserte kjemoterapier for mCRPC. (Tidligere behandling med en AR-signalhemmer er ikke nødvendig for ren prostata nevroendokrin karsinom som i inklusjon 2.)

• Kohort 1B. Pasienter må ha målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1 retningslinjer OG må ha enten:

  • PSA-progresjon er definert av Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) kriterier som et minimum av to påfølgende stigende nivåer, med et intervall på ≥1 uke mellom hver bestemmelse med et minimum PSA på 1 ng/ml, hvis PSA er det eneste beviset på progresjon, ELLER
  • Radionuklidbeinprogresjon som definert av minst to nye metastatiske lesjoner (per PCWG3), ELLER
  • Bløtvevsprogresjon på transaksial avbildning: nye eller progressive bløtvevsmasser på computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) som definert av RECIST v1.1.

• Kohorter 1A, 2A, 2B. Pasienter må ha grunnlinjeprogresjon definert som ett av følgende:

  • PSA-progresjon er definert av PCWG3-kriterier som minimum to påfølgende stigende nivåer, med et intervall på ≥1 uke mellom hver bestemmelse med et minimum PSA på 2 ng/ml.
  • Radionuklidbeinprogresjon som definert av minst to nye metastatiske lesjoner (per PCWG3).
  • Bløtvevsprogresjon på transaksial avbildning: nye eller progressive bløtvevsmasser på computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) som definert av RECIST v1.1.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) på 0 eller 1.
• Estimert forventet levetid på minst 3 måneder, etter etterforskerens vurdering.

• Nødvendige initiale laboratorieverdier innen 14 dager etter C1D1:

  • Totalt bilirubin innenfor normale grenser for institusjonen. (For kohorter 2A og 2B er total bilirubin < 3 × ULN akseptabelt med kjente levermetastaser).
  • For kohorter 1A, 1B transaminaser [aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT)] ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN). For kohorter 2A og 2B er ASAT og ALAT ≤ 5,0 × ULN akseptabelt med kjente levermetastaser.
  • Kreatinin ≤2,0 eller beregnet kreatininclearance ≥50 ml/min ved bruk av Cockcroft og Gault-metoden (Cockroft og Gault 1976).
  • Absolutt nøytrofiltall ≥1000 celler/µl.
  • Absolutt antall lymfocytter ≥500/µl.
  • Hemoglobin ≥8,5 g/dL.
  • Blodplateantall ≥100 000 celler/µl. (For kohorter 2A og 2B, antall blodplater ≥75 000 celler/µl).
  • Internasjonalt normalisert forhold (INR) (protrombintid [PT])/partiell tromboplastintid (PTT) ≤1,5 ​​× ULN med mindre du mottar antikoagulant, i hvilket tilfelle INR ≤3,0 og ingen aktiv blødning, (dvs. ingen klinisk signifikant blødning innen 14 dager før til første dose studieterapi.
• Seksuelt aktive mannlige pasienter må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon) under studien og i 6 måneder etter deres siste dose av studiemedikamentet. Dersom en pasients partner blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i studien, bør etterforskeren informeres umiddelbart.
• Pålitelig og villig til å stille seg til rådighet under studiets varighet og er villig til å følge studiespesifikke prosedyrer.
• Forutsatt skriftlig informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer.
• Innsending av en neste generasjons sekvenseringsrapport fra prostatakreftvev eller ctDNA fra et CLIA-sertifisert laboratorium hvis tilgjengelig. Hvis ingen slik rapport er tilgjengelig, er en erklæring som bekrefter mangelen på en slik rapport tilstrekkelig for å være kvalifisert.

Ekskluderingskriterier:

• Enhver anti-kreftbehandling (med unntak av luteiniserende hormonfrigjørende hormon [LHRH]-analog eller antagonist) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling.
• Eventuell undersøkelsesbehandling mot kreft innen 4 uker etter oppstart av studiebehandling.
• New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvikt, eller hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene, eller ustabil arytmi innen 3 måneder.
• Ukontrollerte bakterie-, virus- eller soppinfeksjoner, innen 7 dager etter at studien startet.
• Anamnese med annen malignitet enn prostatakreft innen 2 år før screening, bortsett fra maligniteter med en ubetydelig risiko for metastasering eller død (f.eks. 5-års OS-rate > 90%), slik som ikke-melanom hudkarsinom eller duktalt karsinom in situ .
• Kjent for å være positivt med humant immunsviktvirus (HIV), ha positivt hepatitt B overflateantigen (HBSAg), eller positiv hepatitt C antistoff (HCAb) test. (Hepatitt C-antistoffpositive pasienter med et upåviselig hepatitt C-virus (HCV) RNA vil være kvalifisert.)
• Historie med solid organtransplantasjon (dvs. hjerte, lunger, lever eller nyre).
• Anamnese med autolog/allogen benmargstransplantasjon.
• Alvorlig ikke-malign sykdom som kan kompromittere protokollmålene etter etterforskerens og/eller sponsorens oppfatning.
• Større kirurgiske inngrep eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker før studiestart (mindre kirurgiske inngrep innen 1 uke etter studiestart). Merk: Diagnostisk cystoskopi er ikke utelukkende på noe tidspunkt under screening. Historie med osteonekrose i hoften. Annen hoftepatologi som degenerativ sykdom eller ondartet involvering er ikke ekskluderende. Screening av asymptomatiske pasienter er ikke nødvendig.

• Aktiv eller ubehandlet malignitet eller metastaser i sentralnervesystemet (CNS). Screening for CNS-metastaser hos asymptomatiske pasienter uten en historie med CNS-metastaser er ikke nødvendig. Pasienter med behandlede CNS-metastaser er kvalifisert forutsatt at de oppfyller alle følgende kriterier:

  • Evaluerbar sykdom utenfor CNS.
  • Ingen historie med intrakraniell eller intraspinal blødning.
  • Ingen tegn på signifikant vasogent ødem.
  • Ingen pågående behov for kortikosteroider som behandling for CNS-sykdom. (Anti-konvulsiva i en stabil dose i > en måned er tillatt.)
  • Ingen stereotaktisk stråling, helhjernestråling innen 4 uker etter C1D1.
  • Pasienter med CNS-metastaser behandlet med nevrokirurgisk reseksjon eller hjernebiopsi innen 3 måneder før C1D1 vil ikke bli tillatt.
  • Radiografisk demonstrasjon av midlertidig stabilitet (dvs. ingen progresjon) mellom fullføring av CNS-rettet behandling og screening-radiografisk studie.
  • Screening CNS radiografisk studie ≥4 uker siden fullført strålebehandling eller kirurgisk reseksjon og ≥2 uker siden seponering av kortikosteroider.
• Enhver annen tilstand, sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller klinisk laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel eller som kan påvirke tolkningen av resultatene eller gjøre pasienten i høy risiko fra behandlingskomplikasjoner.
• Aktivt rusmisbruk.
• Mottak av levende vaksine innen 30 dager før første dose av studiebehandling eller forventning om at en slik levende vaksine vil være nødvendig under studiedeltakelse.
• Tidligere behandlet med en anti-DKK1 terapi.