Een parallelle-arm fase 1b/2a-studie van DKN-01 als monotherapie of in combinatie met docetaxel voor de behandeling van gevorderde prostaatkanker met verhoogde DKK1

Inclusiecriteria:

• Leeftijd >18 jaar.

• Een histologisch of cytologisch bevestigde kanker van prostaatoorsprong hebben (adenocarcinoom, slecht gedifferentieerd carcinoom of neuro-endocrien carcinoom zijn allemaal toegestaan).

  • Patiënten met puur neuro-endocrien carcinoom moeten ten minste één lijn chemotherapie op basis van platina hebben gehad, tenzij de patiënt chemotherapie niet verdraagt ​​of weigert.
  • Patiënten met puur neuro-endocrien carcinoom hoeven niet eerder te zijn behandeld met androgeenreceptor (AR)-signaleringsremmers (abirateron of enzalutamide of apalutamide of darolutamide), maar moeten gecastreerd testosteron hebben en een castratieresistente ziekte hebben.
• Chirurgisch of medisch gecastreerd, met een testosterongehalte van < 50 ng/dL (< 2,0 nM). Als de patiënt wordt behandeld met luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH)-agonisten (patiënt die geen orchidectomie heeft ondergaan), moet deze therapie ten minste 4 weken vóór C1D1 zijn gestart en gedurende het hele onderzoek worden voortgezet.
• Cohorten 1A, 1B: Patiënten moeten progressief zijn ondanks 1 of meer androgeenreceptor (AR)-signaleringsremmers (abirateron of enzalutamide of apalutamide of darolutamide) en niet eerder op taxaan gebaseerde chemotherapie voor prostaatkanker hebben gekregen. Voorafgaande behandeling met een AR-signaalremmer voor castratiegevoelige ziekte is toegestaan ​​als de tijd tot progressie binnen 1 jaar na het starten van het geneesmiddel was. Voorafgaande behandeling met een op taxaan gebaseerde chemotherapie voor castratiegevoelige ziekte zal uitsluiting zijn. (Voorafgaande behandeling met een AR-signaleringsremmer is niet vereist voor puur prostaatneuro-endocrien carcinoom zoals in opname 2.)
• Cohorten 2A en 2B: Patiënten moeten progressie hebben gehad ondanks 1 of meer AR-signaalremmers (abirateron of enzalutamide of apalutamide of darolutamide) en ofwel ziekteprogressie hadden, intolerant waren voor of weigerden 1 of meer op taxaan gebaseerde chemotherapieën voor mCRPC. (Voorafgaande behandeling met een AR-signaleringsremmer is niet vereist voor puur prostaatneuro-endocrien carcinoom zoals in opname 2.)

• Cohort 1B. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens de RECIST v1.1-richtlijnen EN moeten:

  • PSA-progressie wordt door Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3)-criteria gedefinieerd als minimaal twee opeenvolgende stijgende niveaus, met een interval van ≥1 week tussen elke bepaling met een minimale PSA van 1 ng/ml, als PSA het enige bewijs is van voortgang, OF
  • Radionuclide botprogressie zoals gedefinieerd door ten minste twee nieuwe metastatische laesies (volgens PCWG3), OF
  • Weke delen progressie op transaxiale beeldvorming: nieuwe of progressieve weke delen massa's op computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) scans zoals gedefinieerd door RECIST v1.1.

• Cohorten 1A, 2A, 2B. Patiënten moeten basislijnprogressie hebben gedefinieerd als een van de volgende:

  • PSA-progressie wordt door PCWG3-criteria gedefinieerd als minimaal twee opeenvolgende stijgende niveaus, met een interval van ≥1 week tussen elke bepaling met een minimale PSA van 2 ng/ml.
  • Radionuclide botprogressie zoals gedefinieerd door ten minste twee nieuwe metastatische laesies (volgens PCWG3).
  • Weke delen progressie op transaxiale beeldvorming: nieuwe of progressieve weke delen massa's op computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) scans zoals gedefinieerd door RECIST v1.1.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) van 0 of 1.
• Geschatte levensverwachting van ten minste 3 maanden, naar het oordeel van de onderzoeker.

• Vereiste initiële laboratoriumwaarden binnen 14 dagen na C1D1:

  • Totaal bilirubine binnen normale grenzen voor de instelling. (Voor cohorten 2A en 2B is totaal bilirubine < 3 × ULN acceptabel bij bekende levermetastasen).
  • Voor cohorten 1A, 1B transaminasen [aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT)] ≤1,5 ​​× de bovengrens van normaal (ULN). Voor cohorten 2A en 2B zijn ASAT en ALAT ≤ 5,0 × ULN aanvaardbaar bij bekende levermetastasen.
  • Creatinine ≤ 2,0 of berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min met behulp van de methode van Cockcroft en Gault (Cockroft en Gault 1976).
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1000 cellen/µl.
  • Absoluut aantal lymfocyten ≥500/µl.
  • Hemoglobine ≥8,5 g/dl.
  • Aantal bloedplaatjes ≥100.000 cellen/µl. (Voor cohorten 2A en 2B, aantal bloedplaatjes ≥75.000 cellen/µl).
  • Internationale genormaliseerde ratio (INR) (protrombinetijd [PT])/partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤1,5 ​​× ULN tenzij antistollingsmiddel, in welk geval INR ≤3,0 en geen actieve bloeding (d.w.z. geen klinisch significante bloeding binnen 14 dagen voorafgaand aan tot de eerste dosis studietherapie.
• Seksueel actieve mannelijke patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie) tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na hun laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Als de partner van een patiënt zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan het onderzoek deelneemt, moet de onderzoeker onmiddellijk worden geïnformeerd.
• Betrouwbaar en bereid zich beschikbaar te stellen voor de duur van de studie en bereid zijn om studiespecifieke procedures te volgen.
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven voorafgaand aan studiespecifieke procedures.
• Indiening van een sequencingrapport van de volgende generatie van prostaatkankerweefsel of ctDNA van een CLIA-gecertificeerd laboratorium, indien beschikbaar. Als een dergelijk rapport niet beschikbaar is, is een verklaring waaruit blijkt dat een dergelijk rapport niet beschikbaar is, voldoende om in aanmerking te komen.

Uitsluitingscriteria:

• Elke behandeling tegen kanker (met uitzondering van luteïniserend hormoon-releasing hormoon [LHRH] analoog of antagonist) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Elke onderzoeksbehandeling tegen kanker binnen 4 weken na aanvang van de onderzoeksbehandeling.
• New York Heart Association Klasse III of IV hartfalen, of myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, of onstabiele aritmie binnen 3 maanden.
• Ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfecties, binnen 7 dagen na deelname aan het onderzoek.
• Geschiedenis van andere maligniteiten dan prostaatkanker binnen 2 jaar voorafgaand aan screening, behalve maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars OS-percentage > 90%), zoals niet-melanoom huidcarcinoom of ductaal carcinoom in situ .
• Bekend als humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positief, positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBSAg) of positieve hepatitis C antilichaam (HCAb) test. (Hepatitis C-antilichaam-positieve patiënten met een niet-detecteerbaar hepatitis C-virus (HCV) RNA komen in aanmerking.)
• Geschiedenis van solide orgaantransplantatie (dwz hart, longen, lever of nier).
• Geschiedenis van autologe / allogene beenmergtransplantatie.
• Ernstige niet-kwaadaardige ziekte die naar de mening van de onderzoeker en/of sponsor de doelstellingen van het protocol in gevaar kan brengen.
• Grote chirurgische ingrepen of significant traumatisch letsel binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie (kleine chirurgische ingrepen binnen 1 week na deelname aan de studie). Opmerking: Diagnostische cystoscopie is op geen enkel moment tijdens de screening een uitsluiting. Geschiedenis van osteonecrose van de heup. Andere heuppathologie zoals degeneratieve ziekte of kwaadaardige betrokkenheid zijn niet exclusief. Screening van asymptomatische patiënten is niet vereist.

• Actieve of onbehandelde maligniteit of metastase van het centrale zenuwstelsel (CZS). Screening op CZS-metastasen van asymptomatische patiënten zonder voorgeschiedenis van CZS-metastasen is niet vereist. Patiënten met behandelde CZS-metastasen komen in aanmerking op voorwaarde dat ze aan alle volgende criteria voldoen:

  • Evalueerbare ziekte buiten het CZS.
  • Geen voorgeschiedenis van intracraniale of intraspinale bloeding.
  • Geen bewijs van significant vasogeen oedeem.
  • Geen voortdurende behoefte aan corticosteroïden als therapie voor CZS-ziekte. (Anticonvulsiva in een stabiele dosis gedurende > een maand zijn toegestaan.)
  • Geen stereotactische bestraling, gehele hersenbestraling binnen 4 weken na C1D1.
  • Patiënten met CZS-metastasen die binnen 3 maanden voorafgaand aan C1D1 zijn behandeld door neurochirurgische resectie of hersenbiopsie, worden niet toegelaten.
  • Radiografisch bewijs van tussentijdse stabiliteit (dwz geen progressie) tussen voltooiing van CZS-gerichte therapie en de screening radiografische studie.
  • Screening CZS radiografisch onderzoek ≥4 weken sinds voltooiing van radiotherapie of chirurgische resectie en ≥2 weken sinds stopzetting van corticosteroïden.
• Elke andere aandoening, ziekte, metabole stoornis, lichamelijk onderzoek of klinisch laboratoriumresultaat dat een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandeling complicaties.
• Actief middelenmisbruik.
• Ontvangst van een levend vaccin binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van de studiebehandeling of de verwachting dat een dergelijk levend vaccin nodig zal zijn tijdens deelname aan de studie.
• Eerder behandeld met een anti-DKK1-therapie.