Um estudo de fase 1b/2a de braço paralelo de DKN-01 como monoterapia ou em combinação com docetaxel para o tratamento de câncer de próstata avançado com DKK1 elevado

Critério de inclusão:

• Idade > 18 anos.

• Ter um câncer de próstata confirmado histológica ou citologicamente (adenocarcinoma, carcinoma pouco diferenciado ou carcinoma neuroendócrino são todos permitidos).

  • Os pacientes com carcinoma neuroendócrino puro devem ter feito pelo menos uma linha de quimioterapia à base de platina, a menos que o paciente seja intolerante ou recuse a quimioterapia.
  • Pacientes com carcinoma neuroendócrino puro não precisam ter sido previamente tratados com inibidores de sinalização do receptor de androgênio (AR) (abiraterona ou enzalutamida ou apalutamida ou darolutamida), mas devem ter testosterona castrada e doença resistente à castração.
• Castrados cirurgicamente ou clinicamente, com níveis de testosterona < 50 ng/dL (< 2,0 nM). Se o paciente estiver sendo tratado com agonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) (paciente que não foi submetido a orquiectomia), esta terapia deve ter sido iniciada pelo menos 4 semanas antes de C1D1 e deve ser continuada durante o estudo.
• Coortes 1A, 1B: Os pacientes devem ter progredido apesar de 1 ou mais inibidores de sinalização do receptor de androgênio (AR) (abiraterona ou enzalutamida ou apalutamida ou darolutamida) e não receberam quimioterapia anterior à base de taxano para câncer de próstata. O tratamento prévio com um inibidor de sinalização de AR para doença sensível à castração será permitido se o tempo de progressão ocorrer dentro de 1 ano após o início do medicamento. O tratamento prévio com uma quimioterapia à base de taxano para doença sensível à castração será excludente. (O tratamento prévio com um inibidor de sinalização AR não é necessário para o carcinoma neuroendócrino puro da próstata, como na inclusão 2.)
• Coortes 2A e 2B: Os pacientes devem ter progredido apesar de 1 ou mais inibidores de sinalização de AR (abiraterona ou enzalutamida ou apalutamida ou darolutamida) e tiveram progressão da doença, foram intolerantes ou recusaram 1 ou mais quimioterapias baseadas em taxano para mCRPC. (O tratamento prévio com um inibidor de sinalização AR não é necessário para o carcinoma neuroendócrino puro da próstata, como na inclusão 2.)

• Coorte 1B. Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com as diretrizes RECIST v1.1 E devem ter:

  • A progressão do PSA é definida pelos critérios do Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) como um mínimo de dois níveis crescentes consecutivos, com um intervalo de ≥1 semana entre cada determinação com um PSA mínimo de 1 ng/mL, se o PSA for a única evidência de progressão, OU
  • Progressão óssea de radionuclídeos conforme definido por pelo menos duas novas lesões metastáticas (por PCWG3), OU
  • Progressão dos tecidos moles na imagem transaxial: massas novas ou progressivas dos tecidos moles na tomografia computadorizada (TC) ou na ressonância magnética (MRI), conforme definido pelo RECIST v1.1.

• Coortes 1A, 2A, 2B. Os pacientes devem ter a progressão basal definida como uma das seguintes:

  • A progressão do PSA é definida pelos critérios do PCWG3 como um mínimo de dois níveis crescentes consecutivos, com um intervalo de ≥1 semana entre cada determinação com um PSA mínimo de 2 ng/mL.
  • Progressão óssea com radionuclídeos definida por pelo menos duas novas lesões metastáticas (por PCWG3).
  • Progressão dos tecidos moles na imagem transaxial: massas novas ou progressivas dos tecidos moles na tomografia computadorizada (TC) ou na ressonância magnética (MRI), conforme definido pelo RECIST v1.1.
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Expectativa de vida estimada de pelo menos 3 meses, no julgamento do Investigador.

• Valores laboratoriais iniciais necessários dentro de 14 dias de C1D1:

  • Bilirrubina total dentro dos limites normais para a instituição. (Para as Coortes 2A e 2B, bilirrubina total < 3 × LSN é aceitável com metástases hepáticas conhecidas).
  • Para as Coortes 1A, 1B transaminases [aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT)] ≤1,5 ​​× o limite superior do normal (LSN). Para as Coortes 2A e 2B, AST e ALT ≤ 5,0 × LSN são aceitáveis ​​com metástases hepáticas conhecidas.
  • Creatinina ≤2,0 ou depuração de creatinina calculada ≥50 mL/min usando o Método de Cockcroft e Gault (Cockroft e Gault 1976).
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1000 células/µl.
  • Contagem absoluta de linfócitos ≥500/µl.
  • Hemoglobina ≥8,5 g/dL.
  • Contagem de plaquetas ≥100.000 células/µl. (Para as Coortes 2A e 2B, contagem de plaquetas ≥75.000 células/µl).
  • Razão normalizada internacional (INR) (tempo de protrombina [PT])/tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤1,5 ​​× LSN, a menos que esteja recebendo anticoagulante, caso em que INR ≤3,0 e sem sangramento ativo (ou seja, sem sangramento clinicamente significativo nos 14 dias anteriores à primeira dose da terapia em estudo.
• Pacientes do sexo masculino sexualmente ativos devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade) durante o estudo e por 6 meses após a última dose do medicamento do estudo. Caso a parceira de uma paciente engravide ou suspeite que ela esteja grávida durante a participação no estudo, o investigador deve ser informado imediatamente.
• Confiáveis ​​e dispostos a se colocar à disposição durante o estudo e dispostos a seguir os procedimentos específicos do estudo.
• Fornecido consentimento informado por escrito antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.
• Envio de um relatório de sequenciamento de próxima geração de tecido de câncer de próstata ou ctDNA de um laboratório certificado pela CLIA, se disponível. Se tal relatório não estiver disponível, uma declaração atestando a falta de tal relatório é suficiente para elegibilidade.

Critério de exclusão:

• Qualquer terapia anti-câncer (com exceção do análogo ou antagonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante [LHRH]) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo.
• Qualquer terapia anti-câncer em investigação dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo.
• Insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association, ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, ou arritmia instável nos últimos 3 meses.
• Infecções bacterianas, virais ou fúngicas não controladas, dentro de 7 dias após a entrada no estudo.
• História de malignidade diferente do câncer de próstata dentro de 2 anos antes da triagem, exceto para malignidades com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, taxa de OS em 5 anos > 90%), como carcinoma de pele não melanoma ou carcinoma ductal in situ .
• Sabe-se que é positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), tem teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBSAg) ou teste positivo de anticorpo para hepatite C (HCAb). (Pacientes positivos para anticorpos de hepatite C com RNA indetectável do vírus da hepatite C (HCV) serão elegíveis.)
• Histórico de transplante de órgãos sólidos (ou seja, coração, pulmões, fígado ou rim).
• Histórico de transplante autólogo/alogênico de medula óssea.
• Doença não maligna grave que pode comprometer os objetivos do protocolo na opinião do Investigador e/ou do Patrocinador.
• Grandes procedimentos cirúrgicos ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo (pequenos procedimentos cirúrgicos dentro de 1 semana após a entrada no estudo). Nota: A cistoscopia diagnóstica não é excludente em nenhum momento durante a triagem. História de osteonecrose do quadril. Outras patologias do quadril, como doença degenerativa ou envolvimento maligno, não são excludentes. A triagem de pacientes assintomáticos não é necessária.

• Malignidade ou metástase ativa ou não tratada do sistema nervoso central (SNC). A triagem para metástases no SNC de pacientes assintomáticos sem história de metástases no SNC não é necessária. Os pacientes com metástases do SNC tratadas são elegíveis desde que atendam a todos os seguintes critérios:

  • Doença avaliável fora do SNC.
  • Sem história de hemorragia intracraniana ou intraespinhal.
  • Nenhuma evidência de edema vasogênico significativo.
  • Não há necessidade contínua de corticosteroides como terapia para doenças do SNC. (Anticonvulsivantes em dose estável por > um mês são permitidos.)
  • Sem radiação estereotáxica, radiação cerebral total dentro de 4 semanas de C1D1.
  • Pacientes com metástases do SNC tratados por ressecção neurocirúrgica ou biópsia cerebral dentro de 3 meses antes de C1D1 não serão permitidos.
  • Demonstração radiográfica de estabilidade intermediária (ou seja, sem progressão) entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o estudo radiográfico de triagem.
  • Rastreamento Estudo radiográfico do SNC ≥4 semanas desde a conclusão da radioterapia ou ressecção cirúrgica e ≥2 semanas desde a descontinuação dos corticosteroides.
• Qualquer outra condição, doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento experimental ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento.
• Abuso de substâncias ativas.
• Recebimento de qualquer vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo ou antecipação de que tal vacina viva será necessária durante a participação no estudo.
• Anteriormente tratado com uma terapia anti-DKK1.