Rinnakkaisen käsivarren vaiheen 1b/2a tutkimus DKN-01:stä monoterapiana tai yhdistelmänä dosetakselin kanssa edenneen eturauhassyövän hoitoon, johon liittyy kohonnut DKK1

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä > 18 vuotta.

• Sinulla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu eturauhasperäinen syöpä (adenokarsinooma, huonosti erilaistunut karsinooma tai neuroendokriininen syöpä ovat kaikki sallittuja).

  • Potilailla, joilla on puhdas neuroendokriininen karsinooma, on täytynyt olla vähintään yksi platinapohjainen kemoterapiasarja, ellei potilas siedä kemoterapiaa tai kieltäytyy siitä.
  • Potilaiden, joilla on puhdas neuroendokriininen karsinooma, ei tarvitse olla aiemmin hoidettu androgeenireseptorin (AR) signaloinnin estäjillä (abirateroni tai entsalutamidi tai apalutamidi tai darolutamidi), mutta heillä on oltava kastraattitestosteroni ja kastraatioresistentti sairaus.
• Kirurgisesti tai lääketieteellisesti kastroitu, testosteronitasot < 50 ng/dl (< 2,0 nM). Jos potilasta hoidetaan luteinisoivan hormonin vapauttavan hormonin (LHRH) agonisteilla (potilas, jolle ei ole tehty orkiektomiaa), tämä hoito on aloitettava vähintään 4 viikkoa ennen C1D1:tä ja sitä on jatkettava koko tutkimuksen ajan.
• Kohortit 1A, 1B: Potilaiden on täytynyt olla edenneet yhdestä tai useammasta androgeenireseptorin (AR) signaalin estämisestä huolimatta (abirateroni tai entsalutamidi tai apalutamidi tai darolutamidi) eivätkä he ole saaneet aiempaa taksaanipohjaista kemoterapiaa eturauhassyövän hoitoon. Aiempi hoito AR-signaloinnin estäjillä kastraatioherkän taudin hoidossa sallitaan, jos etenemisaika oli vuoden sisällä lääkkeen aloittamisesta. Aiempi hoito taksaanipohjaisella kemoterapialla kastraatioherkän taudin hoidossa on poissulkevaa. (Aiempaa hoitoa AR-signaloinnin estäjillä ei vaadita puhtaaseen eturauhasen neuroendokriiniseen karsinoomaan, kuten sisällytyksessä 2.)
• Kohortit 2A ja 2B: Potilaiden on täytynyt edetä yhdestä tai useammasta AR-signaloinnin estäjää (abirateroni tai entsalutamidi tai apalutamidi tai darolutamidi) huolimatta ja heillä oli joko sairauden eteneminen, he eivät sietäneet tai kieltäytyneet yhdestä tai useammasta taksaanipohjaisesta mCRPC-kemoterapiasta. (Aiempaa hoitoa AR-signaloinnin estäjillä ei vaadita puhtaaseen eturauhasen neuroendokriiniseen karsinoomaan, kuten sisällytyksessä 2.)

• Kohortti 1B. Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1 -ohjeiden mukaisesti JA heillä on oltava jokin seuraavista:

  • PSA:n eteneminen määritellään Eturauhassyövän työryhmän 3 (PCWG3) kriteereillä vähintään kahdeksi peräkkäiseksi kohoavaksi pitoisuudeksi ≥ 1 viikon välein kunkin määrityksen välillä ja vähintään 1 ng/ml, jos PSA on ainoa todiste eteneminen, TAI
  • Radionuklidiluun eteneminen vähintään kahdella uudella metastaattisella leesiolla (per PCWG3), TAI
  • Pehmytkudosten eteneminen transaksiaalisessa kuvantamisessa: uudet tai progressiiviset pehmytkudosmassat tietokonetomografiassa (CT) tai magneettikuvauksessa (MRI) RECIST v1.1:n määritelmän mukaisesti.

• Kohortit 1A, 2A, 2B. Potilaiden lähtötilanteen etenemisen on oltava jokin seuraavista:

  • PSA:n eteneminen määritellään PCWG3-kriteereillä vähintään kahdeksi peräkkäiseksi nousevaksi tasoksi, jolloin kunkin määrityksen välinen aika on ≥ 1 viikko ja PSA:n vähimmäisarvo on 2 ng/ml.
  • Radionuklidiluun eteneminen vähintään kahdella uudella metastaattisella leesiolla (per PCWG3).
  • Pehmytkudosten eteneminen transaksiaalisessa kuvantamisessa: uudet tai progressiiviset pehmytkudosmassat tietokonetomografiassa (CT) tai magneettikuvauksessa (MRI) RECIST v1.1:n määritelmän mukaisesti.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) on 0 tai 1.
• Arvioitu elinajanodote on tutkijan arvion mukaan vähintään 3 kuukautta.

• Vaaditut alkulaboratorioarvot 14 päivän sisällä C1D1:stä:

  • Kokonaisbilirubiini laitoksen normaaleissa rajoissa. (Kohorteissa 2A ja 2B kokonaisbilirubiini < 3 × ULN on hyväksyttävä, jos maksametastaaseja tiedetään).
  • Kohorttien 1A, 1B transaminaasit [aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT)] ≤1,5 ​​× normaalin yläraja (ULN). Kohorteissa 2A ja 2B AST- ja ALT-arvot ≤ 5,0 × ULN ovat hyväksyttäviä, kun maksametastaaseja tunnetaan.
  • Kreatiniini ≤ 2,0 tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min käyttämällä Cockcroft ja Gault -menetelmää (Cockroft ja Gault 1976).
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1000 solua/µl.
  • Absoluuttinen lymfosyyttien määrä ≥500/µl.
  • Hemoglobiini ≥8,5 g/dl.
  • Verihiutalemäärä ≥100 000 solua/µl. (Kohorteilla 2A ja 2B verihiutalemäärä ≥ 75 000 solua/µl).
  • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) (protrombiiniaika [PT]) / osittainen tromboplastiiniaika (PTT) ≤1,5 ​​× ULN, ellei saa antikoagulanttia, jolloin INR ≤3,0 eikä aktiivista verenvuotoa (eli ei kliinisesti merkittävää verenvuotoa 14 päivää ennen ensimmäiseen tutkimushoidon annokseen.
• Seksuaalisesti aktiivisten miespotilaiden on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä (hormonaalista ehkäisymenetelmää tai estemenetelmää) tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Jos potilaan kumppani tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana tutkimukseen osallistumisen aikana, siitä on ilmoitettava välittömästi tutkijalle.
• Luotettavia ja valmiita olemaan käytettävissä opintojen ajan ja ovat valmiita noudattamaan tutkimuskohtaisia ​​menettelytapoja.
• Annettu kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä.
• Seuraavan sukupolven sekvensointiraportti toimitetaan eturauhassyöpäkudoksesta tai ctDNA:sta CLIA-sertifioidusta laboratoriosta, jos sellainen on saatavilla. Jos tällaista raporttia ei ole saatavilla, kelpoisuusehtona riittää lausunto sellaisen puuttumisesta.

Poissulkemiskriteerit:

• Mikä tahansa syövän vastainen hoito (lukuun ottamatta luteinisoivaa hormonia vapauttavan hormonin [LHRH] analogia tai antagonistia) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Mikä tahansa tutkittava syövän vastainen hoito 4 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta.
• New York Heart Associationin luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta tai sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana tai epästabiili rytmihäiriö 3 kuukauden sisällä.
• Hallitsemattomat bakteeri-, virus- tai sieni-infektiot 7 päivän sisällä tutkimukseen saapumisesta.
• Aiemmin muita pahanlaatuisia kasvaimia kuin eturauhassyöpää 2 vuoden aikana ennen seulontaa, paitsi pahanlaatuisia kasvaimia, joissa on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski (esim. 5 vuoden OS-osuus > 90 %), kuten ei-melanooma-ihosyöpä tai duktaalinen karsinooma in situ .
• Tiedetään olevan ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivinen, positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBSAg) tai positiivinen hepatiitti C -vasta-ainetesti (HCAb). (Hepatiitti C -vasta-ainepositiiviset potilaat, joiden hepatiitti C -viruksen (HCV) RNA:ta ei voida havaita, ovat kelvollisia.)
• Aiemmat kiinteän elimen (eli sydämen, keuhkojen, maksan tai munuaisen) siirrot.
• Aiemmat autologiset/allogeeniset luuytimensiirrot.
• Vakava ei-pahanlaatuinen sairaus, joka voi tutkijan ja/tai sponsorin mielestä vaarantaa protokollan tavoitteet.
• Suuret kirurgiset toimenpiteet tai merkittävä traumaattinen vamma 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa (pienet kirurgiset toimenpiteet viikon sisällä tutkimukseen saapumisesta). Huomautus: Diagnostinen kystoskopia ei ole poissulkeva missään vaiheessa seulonnan aikana. Lonkan osteonekroosi historia. Muut lonkan patologiat, kuten rappeumatauti tai pahanlaatuinen osa, eivät ole poissulkevia. Oireettomien potilaiden seulonta ei ole tarpeen.

• Aktiivinen tai hoitamaton keskushermoston (CNS) pahanlaatuinen syöpä tai etäpesäke. Oireettomat potilaat, joilla ei ole aiemmin esiintyneet keskushermoston etäpesäkkeitä, eivät ole tarpeen. Potilaat, joilla on hoidettuja keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelpoisia, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

  • Arvioitava sairaus keskushermoston ulkopuolella.
  • Ei historiaa intrakraniaalista tai intraspinaalista verenvuotoa.
  • Ei todisteita merkittävästä vasogeenisesta turvotuksesta.
  • Ei jatkuvaa tarvetta käyttää kortikosteroideja keskushermoston sairauden hoitona. (Antikonvulsantit sallitaan vakaana annoksena yli kuukauden ajan.)
  • Ei stereotaktista säteilyä, koko aivosäteily 4 viikon sisällä C1D1:stä.
  • Potilaita, joilla on keskushermoston etäpesäkkeitä ja jotka on hoidettu neurokirurgisella resektiolla tai aivobiopsialla 3 kuukauden sisällä ennen C1D1:tä, ei sallita.
  • Radiografinen osoitus väliaikaisesta stabiilisuudesta (eli ei etenemistä) keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen ja seulontaradiografisen tutkimuksen välillä.
  • Keskushermoston seulontaradiografinen tutkimus ≥4 viikkoa sädehoidon tai kirurgisen resektion päättymisestä ja ≥2 viikkoa kortikosteroidihoidon lopettamisesta.
• Mikä tahansa muu tila, sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka antaa aihetta epäillä sairautta tai tilaa, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käytölle tai joka voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai aiheuttaa suuren riskin hoidon komplikaatioita.
• Vaikuttavien aineiden väärinkäyttö.
• Minkä tahansa elävän rokotteen vastaanottaminen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai olettaen, että tällaista elävää rokotetta tarvitaan tutkimukseen osallistumisen aikana.
• Aiemmin hoidettu anti-DKK1-hoidolla.