DKK1上昇を伴う進行前立腺がんの治療を目的としたDKN-01の単独療法またはドセタキセルとの併用療法の並行群第1b/2a相試験

包含基準:

• 年齢 > 18 歳。

• -組織学的または細胞学的に前立腺起源の癌が確認されている（腺癌、低分化癌、または神経内分泌癌はすべて許可されます）。

  • 純粋な神経内分泌癌の患者は、患者が化学療法に不耐症であるか化学療法を拒否していない限り、少なくとも 1 ラインのプラチナベースの化学療法を受けている必要があります。
  • 純粋な神経内分泌癌の患者は、アンドロゲン受容体（AR）シグナル伝達阻害剤（アビラテロン、エンザルタミド、アパルタミド、またはダロルタミド）で以前に治療を受けている必要はありませんが、去勢テストステロンを有し、去勢抵抗性疾患を患っている必要があります。
• 外科的または医学的に去勢され、テストステロンレベルが < 50 ng/dL (< 2.0 nM) である。 患者が黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）アゴニストで治療されている場合（精巣摘出術を受けていない患者）、この治療はC1D1の少なくとも4週間前に開始されており、研究全体を通じて継続されなければなりません。
• コホート 1A、1B: 患者は 1 つ以上のアンドロゲン受容体 (AR) シグナル伝達阻害剤 (アビラテロン、エンザルタミド、アパルタミド、またはダロルタミド) にもかかわらず進行しており、前立腺がんに対するタキサンベースの化学療法を受けていない必要があります。 去勢感受性疾患に対する AR シグナル伝達阻害剤による事前の治療は、薬剤投与開始後進行までの時間が 1 年以内であれば許可されます。 去勢感受性疾患に対するタキサンベースの化学療法による以前の治療は除外される。 (包含 2 のように、純粋な前立腺神経内分泌癌には AR シグナル伝達阻害剤による事前の治療は必要ありません。)
• コホート 2A および 2B: 患者は、1 つ以上の AR シグナル伝達阻害剤 (アビラテロン、エンザルタミド、アパルタミド、またはダロルタミド) にもかかわらず進行しており、mCRPC に対する 1 つ以上のタキサンベースの化学療法に疾患が進行しているか、不耐容であるか、または拒否している必要があります。 (包含 2 のように、純粋な前立腺神経内分泌癌には AR シグナル伝達阻害剤による事前の治療は必要ありません。)

• コホート1B。 患者は、RECIST v1.1 ガイドラインに従って測定可能な疾患を患っており、かつ以下のいずれかを患っている必要があります。

  • PSA の進行は、前立腺がんワーキング グループ 3 (PCWG3) の基準によって、PSA が唯一の証拠である場合、最小 PSA が 1 ng/mL で、各測定間の間隔が 1 週間以上の連続する 2 回以上のレベル上昇として定義されています。進行、または
  • 少なくとも 2 つの新たな転移性病変によって定義される放射性核種による骨の進行 (PCWG3 による)、または
  • 軸横断イメージングでの軟組織の進行: RECIST v1.1 で定義されている、コンピューター断層撮影 (CT) または磁気共鳴画像法 (MRI) スキャンでの新規または進行性の軟組織塊。

• コホート 1A、2A、2B。 患者は、以下のいずれかとして定義されるベースライン進行を持っている必要があります。

  • PSA の進行は、PCWG3 基準によって、最小 PSA 2 ng/mL での各測定間の間隔が 1 週間以上の、連続する 2 回以上のレベル上昇として定義されています。
  • 少なくとも 2 つの新たな転移性病変によって定義される放射性核種による骨の進行 (PCWG3 による)。
  • 軸横断イメージングでの軟組織の進行: RECIST v1.1 で定義されている、コンピューター断層撮影 (CT) または磁気共鳴画像法 (MRI) スキャンでの新規または進行性の軟組織塊。
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス (PS) が 0 または 1。
• 調査官の判断によると、推定余命は少なくとも3か月。

• C1D1 から 14 日以内に必要な初期検査値:

  • 総ビリルビンが施設の正常範囲内であること。 (コホート 2A および 2B では、既知の肝転移がある場合、総ビリルビン < 3 × ULN は許容されます)。
  • コホート 1A、1B の場合、トランスアミナーゼ [アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT)] ≤1.5 × 正常値の上限 (ULN)。 コホート 2A および 2B では、既知の肝転移がある場合、AST および ALT ≤ 5.0 × ULN が許容されます。
  • クレアチニン ≤ 2.0、または Cockcroft and Gault Method (Cockroft and Gault 1976) を使用して計算されたクレアチニン クリアランス ≥50 mL/min。
  • 絶対好中球数 ≥1000 細胞/μl。
  • リンパ球絶対数 ≥500/μl。
  • ヘモグロビン ≥8.5 g/dL。
  • 血小板数 ≥100,000 細胞/μl。 (コホート 2A および 2B の場合、血小板数 ≥75,000 細胞/μl)。
  • 国際正規化比 (INR) (プロトロンビン時間 [PT])/部分トロンボプラスチン時間 (PTT) ≤ 1.5 × ULN 抗凝固剤投与を受けていない場合。この場合、INR ≤ 3.0 で、活動性出血がない (すなわち、事前 14 日以内に臨床的に重大な出血がない)研究療法の初回投与まで。
• 性的に活発な男性患者は、治験中および治験薬の最後の投与後6か月間、適切な避妊法（ホルモンまたは避妊法）を使用することに同意しなければなりません。 研究参加中に患者のパートナーが妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、治験責任医師に直ちに通知する必要があります。
• 信頼でき、研究期間中は積極的に対応し、研究特有の手順に従う意欲がある。
• 研究固有の手順の前に、書面によるインフォームドコンセントが提供されます。
• 可能であれば、CLIA 認定ラボからの前立腺がん組織または ctDNA からの次世代シーケンス レポートの提出。 そのような報告書が入手できない場合は、そのような報告書がないことを証明する声明があれば、資格を得るのに十分です。

除外基準:

• -治験治療開始前2週間以内の抗がん療法（黄体形成ホルモン放出ホルモン[LHRH]アナログまたはアンタゴニストを除く）。
• -治験治療の開始から4週間以内の治験中の抗がん療法。
• ニューヨーク心臓協会のクラスIIIまたはIVの心不全、または過去6か月以内の心筋梗塞、または3か月以内の不安定な不整脈。
• -治験参加後7日以内の制御されていない細菌、ウイルス、または真菌感染症。
• -スクリーニング前2年以内の前立腺がん以外の悪性腫瘍の病歴。ただし、非黒色腫皮膚がんまたは上皮内腺管がんなど、転移または死亡のリスクが無視できる悪性腫瘍（例、5年OS率>90％）を除く。 。
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性、B型肝炎表面抗原（HBSAg）陽性、またはC型肝炎抗体（HCAb）検査陽性であることが知られている。 （C型肝炎ウイルス（HCV）RNAが検出されないC型肝炎抗体陽性患者が対象となります。）
• 固形臓器移植の病歴（心臓、肺、肝臓、腎臓など）。
• 自家/同種骨髄移植の病歴。
• 研究者および/または治験依頼者の意見において、プロトコルの目的を損なう可能性がある重篤な非悪性疾患。
• -研究参加前4週間以内の大規模な外科的処置または重大な外傷（研究参加後1週間以内の軽度の外科的処置）。 注: 膀胱鏡検査は、スクリーニング中のいかなる時点においても除外されるものではありません。 股関節の骨壊死の病歴​​。 変性疾患や悪性腫瘍などの他の股関節病理も除外されません。 無症状患者のスクリーニングは必要ありません。

• 活動性または未治療の中枢神経系 (CNS) の悪性腫瘍または転移。 CNS 転移の病歴のない無症候性患者の CNS 転移のスクリーニングは必要ありません。 CNS 転移を治療した患者は、以下の基準をすべて満たす場合に適格です。

  • CNS 以外の評価可能な疾患。
  • 頭蓋内出血や脊髄内出血の病歴はない。
  • 重大な血管原性浮腫の証拠はありません。
  • CNS疾患の治療法としてコルチコステロイドの継続的な必要性はありません。 (抗けいれん薬は安定した用量で 1 か月以上使用できます。)
  • 定位放射線照射は行わず、C1D1 の 4 週間以内に全脳放射線照射を行う。
  • C1D1以前の3か月以内に神経外科切除または脳生検によって治療されたCNS転移のある患者は許可されません。
  • CNS指向療法の完了とスクリーニング放射線写真検査の間の暫定的な安定性（つまり、進行なし）の放射線写真による証明。
  • スクリーニング CNS X 線検査 放射線療法または外科的切除の完了から 4 週間以上、コルチコステロイドの中止から 2 週間以上。
• 治験薬の使用を禁忌とする、または結果の解釈に影響を与える可能性がある、または患者を危険性の高い状態にする可能性がある、その他の症状、疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見による疾患または症状の合理的な疑いを与えるもの治療の合併症。
• 活性物質の乱用。
• -治験治療の最初の投与前30日以内に生ワクチンを接種している、または治験参加中にそのような生ワクチンが必要になることが予想されている。
• 過去に抗DKK1療法による治療を受けたことがある。