Eine parallele Phase-1b/2a-Studie zu DKN-01 als Monotherapie oder in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von fortgeschrittenem Prostatakrebs mit erhöhtem DKK1

Einschlusskriterien:

• Alter >18 Jahre.

• Sie haben einen histologisch oder zytologisch bestätigten Prostatakrebs (Adenokarzinom, schlecht differenziertes Karzinom oder neuroendokrines Karzinom sind alle zulässig).

  • Patienten mit reinem neuroendokrinen Karzinom müssen mindestens eine platinbasierte Chemotherapie erhalten haben, es sei denn, der Patient verträgt die Chemotherapie nicht oder lehnt sie ab.
  • Patienten mit reinem neuroendokrinen Karzinom müssen zuvor nicht mit Androgenrezeptor (AR)-Signalinhibitoren (Abirateron oder Enzalutamid oder Apalutamid oder Darolutamid) behandelt worden sein, müssen jedoch kastriertes Testosteron haben und an einer kastrationsresistenten Erkrankung leiden.
• Chirurgisch oder medizinisch kastriert, mit Testosteronspiegeln von < 50 ng/dl (< 2,0 nM). Wenn der Patient mit Agonisten des luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons (LHRH) behandelt wird (Patient, der sich keiner Orchiektomie unterzogen hat), muss diese Therapie mindestens 4 Wochen vor C1D1 begonnen und während der gesamten Studie fortgesetzt werden.
• Kohorten 1A, 1B: Die Patienten müssen trotz eines oder mehrerer Androgenrezeptor (AR)-Signalinhibitoren (Abirateron oder Enzalutamid oder Apalutamid oder Darolutamid) eine Krankheitsprogression aufweisen und dürfen zuvor keine taxanbasierte Chemotherapie gegen Prostatakrebs erhalten haben. Eine vorherige Behandlung mit einem AR-Signalinhibitor bei kastrationsempfindlichen Erkrankungen ist zulässig, wenn die Zeit bis zur Progression innerhalb eines Jahres nach Beginn der Behandlung lag. Eine vorherige Behandlung mit einer Taxan-basierten Chemotherapie bei kastrationsempfindlichen Erkrankungen ist ausgeschlossen. (Eine vorherige Behandlung mit einem AR-Signalinhibitor ist bei reinem neuroendokrinen Prostatakarzinom nicht erforderlich, wie in Einschluss 2.)
• Kohorten 2A und 2B: Die Patienten müssen trotz eines oder mehrerer AR-Signalinhibitoren (Abirateron oder Enzalutamid oder Apalutamid oder Darolutamid) Fortschritte gemacht haben und entweder eine Krankheitsprogression erlitten haben, eine oder mehrere Taxan-basierte Chemotherapien gegen mCRPC nicht vertragen haben oder diese abgelehnt haben. (Eine vorherige Behandlung mit einem AR-Signalinhibitor ist bei reinem neuroendokrinen Prostatakarzinom nicht erforderlich, wie in Einschluss 2.)

• Kohorte 1B. Patienten müssen eine messbare Krankheit gemäß den RECIST v1.1-Richtlinien haben UND müssen entweder über Folgendes verfügen:

  • Die PSA-Progression wird durch die Kriterien der Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) als mindestens zwei aufeinanderfolgende steigende Werte definiert, mit einem Abstand von ≥ 1 Woche zwischen jeder Bestimmung mit einem Mindest-PSA von 1 ng/ml, wenn PSA der einzige Beweis dafür ist Progression, ODER
  • Radionuklid-Knochenprogression, definiert durch mindestens zwei neue metastatische Läsionen (gemäß PCWG3), ODER
  • Weichteilprogression bei transaxialer Bildgebung: neue oder fortschreitende Weichteilmassen bei Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT)-Scans gemäß RECIST v1.1.

• Kohorten 1A, 2A, 2B. Bei den Patienten muss eine Baseline-Progression vorliegen, die als eine der folgenden Definitionen definiert ist:

  • Die PSA-Progression wird durch die PCWG3-Kriterien als mindestens zwei aufeinanderfolgende steigende Werte definiert, mit einem Abstand von ≥ 1 Woche zwischen jeder Bestimmung und einem Mindest-PSA von 2 ng/ml.
  • Radionuklid-Knochenprogression, definiert durch mindestens zwei neue metastatische Läsionen (gemäß PCWG3).
  • Weichteilprogression bei transaxialer Bildgebung: neue oder fortschreitende Weichteilmassen bei Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT)-Scans gemäß RECIST v1.1.
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
• Geschätzte Lebenserwartung nach Einschätzung des Prüfarztes mindestens 3 Monate.

• Erforderliche anfängliche Laborwerte innerhalb von 14 Tagen nach C1D1:

  • Gesamtbilirubin innerhalb der für die Einrichtung normalen Grenzen. (Für die Kohorten 2A und 2B ist bei bekannten Lebermetastasen ein Gesamtbilirubin < 3 × ULN akzeptabel.)
  • Für die Kohorten 1A, 1B Transaminasen [Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT)] ≤1,5 ​​× die Obergrenze des Normalwerts (ULN). Für die Kohorten 2A und 2B sind AST und ALT ≤ 5,0 × ULN bei bekannten Lebermetastasen akzeptabel.
  • Kreatinin ≤ 2,0 oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min unter Verwendung der Cockcroft- und Gault-Methode (Cockroft und Gault 1976).
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥1000 Zellen/µl.
  • Absolute Lymphozytenzahl ≥500/µl.
  • Hämoglobin ≥8,5 g/dl.
  • Thrombozytenzahl ≥100.000 Zellen/µl. (Für Kohorten 2A und 2B: Thrombozytenzahl ≥75.000 Zellen/µl).
  • Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) (Prothrombinzeit [PT])/partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, Sie erhalten ein Antikoagulans, in diesem Fall INR ≤ 3,0 und keine aktive Blutung (d. h. keine klinisch signifikante Blutung innerhalb von 14 Tagen zuvor). bis zur ersten Dosis der Studientherapie.
• Sexuell aktive männliche Patienten müssen zustimmen, während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Empfängnisverhütung (Hormon- oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung) anzuwenden. Sollte die Partnerin einer Patientin während der Teilnahme an der Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte der Prüfer unverzüglich informiert werden.
• Zuverlässig und bereit, für die Dauer des Studiums zur Verfügung zu stehen und studienspezifische Abläufe einzuhalten.
• Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren.
• Einreichung eines Next-Generation-Sequenzierungsberichts aus Prostatakrebsgewebe oder ctDNA von einem CLIA-zertifizierten Labor, sofern verfügbar. Liegt kein solcher Bericht vor, genügt für die Förderfähigkeit eine Erklärung, die das Fehlen eines solchen Berichts bescheinigt.

Ausschlusskriterien:

• Jegliche Krebstherapie (mit Ausnahme des Analogons oder Antagonisten des luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons [LHRH]) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Jede Prüftherapie gegen Krebs innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.
• Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate oder instabile Arrhythmie innerhalb von 3 Monaten.
• Unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektionen innerhalb von 7 Tagen nach Studieneintritt.
• Anamnese anderer bösartiger Erkrankungen als Prostatakrebs innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von bösartigen Erkrankungen mit einem vernachlässigbaren Risiko für Metastasierung oder Tod (z. B. 5-Jahres-OS-Rate > 90 %), wie z. B. nicht-melanozytäres Hautkarzinom oder duktales Carcinoma in situ .
• Sie sind bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) und haben ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBSAg) oder einen positiven Hepatitis-C-Antikörpertest (HCAb). (Teilnahmeberechtigt sind Hepatitis-C-Antikörper-positive Patienten mit einer nicht nachweisbaren Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA.)
• Vorgeschichte einer Transplantation solider Organe (z. B. Herz, Lunge, Leber oder Niere).
• Vorgeschichte einer autologen/allogenen Knochenmarktransplantation.
• Schwerwiegende, nicht bösartige Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes und/oder Sponsors die Protokollziele gefährden könnte.
• Größere chirurgische Eingriffe oder schwere traumatische Verletzungen innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn (kleinere chirurgische Eingriffe innerhalb von 1 Woche nach Studienbeginn). Hinweis: Die diagnostische Zystoskopie ist zu keinem Zeitpunkt während des Screenings ein Ausschlusskriterium. Vorgeschichte einer Osteonekrose der Hüfte. Andere Hüftpathologien wie degenerative Erkrankungen oder bösartige Beteiligung sind kein Ausschluss. Ein Screening asymptomatischer Patienten ist nicht erforderlich.

• Aktive oder unbehandelte Malignität oder Metastasierung des Zentralnervensystems (ZNS). Bei asymptomatischen Patienten ohne Vorgeschichte von ZNS-Metastasen ist kein Screening auf ZNS-Metastasen erforderlich. Patienten mit behandelten ZNS-Metastasen sind teilnahmeberechtigt, sofern sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

  • Auswertbare Erkrankung außerhalb des ZNS.
  • Keine intrakranielle oder intraspinale Blutung in der Vorgeschichte.
  • Keine Hinweise auf ein signifikantes vasogenes Ödem.
  • Kein dauerhafter Bedarf an Kortikosteroiden zur Therapie von ZNS-Erkrankungen. (Antikonvulsiva in einer stabilen Dosis für > einen Monat sind erlaubt.)
  • Keine stereotaktische Strahlung, Ganzhirnbestrahlung innerhalb von 4 Wochen nach C1D1.
  • Patienten mit ZNS-Metastasen, die innerhalb von 3 Monaten vor C1D1 durch neurochirurgische Resektion oder Gehirnbiopsie behandelt wurden, werden nicht zugelassen.
  • Röntgenologischer Nachweis der vorläufigen Stabilität (d. h. keine Progression) zwischen Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und der Screening-Röntgenuntersuchung.
  • Screening-ZNS-Röntgenuntersuchung ≥4 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie oder chirurgischen Resektion und ≥2 Wochen nach Absetzen der Kortikosteroide.
• Jeder andere Zustand, jede Krankheit, jede Stoffwechselstörung, jeder Befund einer körperlichen Untersuchung oder ein klinischer Laborbefund, der einen begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründet, der die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindiziert oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko aussetzen kann Komplikationen bei der Behandlung.
• Wirkstoffmissbrauch.
• Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder Erwartung, dass ein solcher Lebendimpfstoff während der Studienteilnahme erforderlich sein wird.
• Zuvor mit einer Anti-DKK1-Therapie behandelt.