Studie Parallel Arm Phase 1b/2a DKN-01 jako monoterapie nebo v kombinaci s docetaxelem pro léčbu pokročilého karcinomu prostaty se zvýšeným DKK1

Kritéria pro zařazení:

• Věk >18 let.

• Mít histologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom prostaty (adenokarcinom, špatně diferencovaný karcinom nebo neuroendokrinní karcinom jsou povoleny).

  • Pacienti s čistým neuroendokrinním karcinomem musí mít alespoň jednu linii chemoterapie na bázi platiny, pokud pacient chemoterapii netoleruje nebo ji neodmítá.
  • Pacienti s čistým neuroendokrinním karcinomem nemusí být dříve léčeni inhibitory signalizace androgenních receptorů (AR) (abirateron nebo enzalutamid nebo apalutamid nebo darolutamid), ale musí mít kastrovaný testosteron a mít kastračně rezistentní onemocnění.
• Chirurgicky nebo lékařsky kastrovaný, s hladinami testosteronu < 50 ng/dl (< 2,0 nM). Pokud je pacient léčen agonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) (pacient, který nepodstoupil orchiektomii), tato terapie musí být zahájena alespoň 4 týdny před C1D1 a musí pokračovat po celou dobu studie.
• Skupiny 1A, 1B: Pacienti museli progredovat navzdory 1 nebo více inhibitorům signalizace androgenních receptorů (AR) (abirateron nebo enzalutamid nebo apalutamid nebo darolutamid) a předtím nepodstoupili chemoterapii na bázi taxanu pro karcinom prostaty. Předchozí léčba inhibitorem signalizace AR u onemocnění citlivého na kastraci bude povolena, pokud doba do progrese byla do 1 roku po zahájení léčby. Předchozí léčba chemoterapií na bázi taxanu pro kastračně senzitivní onemocnění bude vylučující. (Předchozí léčba inhibitorem signalizace AR není vyžadována u čistého neuroendokrinního karcinomu prostaty jako v zařazení 2.)
• Skupiny 2A a 2B: Pacienti museli progredovat navzdory 1 nebo více inhibitorům signalizace AR (abirateron nebo enzalutamid nebo apalutamid nebo darolutamid) a buď měli progresi onemocnění, netolerovali nebo odmítli 1 nebo více chemoterapií na bázi taxanu pro mCRPC. (Předchozí léčba inhibitorem signalizace AR není vyžadována u čistého neuroendokrinního karcinomu prostaty jako v zařazení 2.)

• Kohorta 1B. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle pokynů RECIST v1.1 A musí mít buď:

  • Progrese PSA je definována kritérii Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) jako minimálně dvě po sobě jdoucí stoupající hladiny, s intervalem ≥ 1 týden mezi každým stanovením s minimálním PSA 1 ng/ml, pokud je PSA jediným důkazem progrese, NEBO
  • Radionuklidová progrese kosti definovaná alespoň dvěma novými metastatickými lézemi (na PCWG3), OR
  • Progrese měkkých tkání při transaxiálním zobrazení: nové nebo progresivní masy měkkých tkání při skenování pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI), jak je definováno v RECIST v1.1.

• Kohorty 1A, 2A, 2B. Pacienti musí mít základní progresi definovanou jako jednu z následujících:

  • Progrese PSA je definována kritérii PCWG3 jako minimálně dvě po sobě jdoucí stoupající hladiny, s intervalem ≥1 týden mezi každým stanovením s minimálním PSA 2 ng/ml.
  • Radionuklidová progrese kosti definovaná alespoň dvěma novými metastatickými lézemi (na PCWG3).
  • Progrese měkkých tkání při transaxiálním zobrazení: nové nebo progresivní masy měkkých tkání při skenování pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI), jak je definováno v RECIST v1.1.
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Odhadovaná délka života nejméně 3 měsíce, podle úsudku vyšetřovatele.

• Požadované počáteční laboratorní hodnoty do 14 dnů od C1D1:

  • Celkový bilirubin v rámci normálních limitů pro instituci. (Pro kohorty 2A a 2B je celkový bilirubin < 3 × ULN přijatelný se známými jaterními metastázami).
  • Pro kohorty 1A, 1B transaminázy [aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT)] ≤1,5 ​​× horní hranice normy (ULN). Pro kohorty 2A a 2B jsou přijatelné hodnoty AST a ALT ≤ 5,0 × ULN se známými jaterními metastázami.
  • Kreatinin ≤ 2,0 nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min pomocí metody Cockcroft a Gault (Cockroft a Gault 1976).
  • Absolutní počet neutrofilů ≥1000 buněk/µl.
  • Absolutní počet lymfocytů ≥500/µl.
  • Hemoglobin ≥8,5 g/dl.
  • Počet krevních destiček ≥100 000 buněk/µl. (Pro kohorty 2A a 2B počet krevních destiček ≥75 000 buněk/µl).
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) (protrombinový čas [PT])/parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤ 1,5 × ULN, pokud nedostáváte antikoagulancium, v takovém případě INR ≤ 3,0 a žádné aktivní krvácení (tj. žádné klinicky významné krvácení během 14 dnů před k první dávce studijní terapie.
• Sexuálně aktivní mužští pacienti musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce) během studie a po dobu 6 měsíců po jejich poslední dávce studovaného léku. Pokud partnerka pacientky během účasti ve studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měl by být zkoušející okamžitě informován.
• Spolehliví a ochotní být k dispozici po dobu trvání studie a jsou ochotni dodržovat postupy specifické pro studii.
• Poskytnutý písemný informovaný souhlas před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
• Odeslání zprávy o sekvenování nové generace z tkáně rakoviny prostaty nebo ctDNA z laboratoře certifikované CLIA, pokud je k dispozici. Není-li taková zpráva k dispozici, pro způsobilost postačí prohlášení potvrzující absenci takové zprávy.

Kritéria vyloučení:

• Jakákoli protirakovinná terapie (s výjimkou analogu nebo antagonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon [LHRH]) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby.
• Jakákoli hodnocená protinádorová terapie do 4 týdnů od zahájení studijní léčby.
• Srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association nebo infarkt myokardu během posledních 6 měsíců nebo nestabilní arytmie během 3 měsíců.
• Nekontrolované bakteriální, virové nebo plísňové infekce do 7 dnů od vstupu do studie.
• Zhoubný nádor jiný než karcinom prostaty v anamnéze během 2 let před screeningem, s výjimkou malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5letá míra OS > 90 %), jako je nemelanomový kožní karcinom nebo duktální karcinom in situ .
• Je známo, že je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), má pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBSAg) nebo pozitivní test na protilátky proti hepatitidě C (HCAb). (Vhodné budou pacienti s pozitivními protilátkami proti hepatitidě C s nedetekovatelnou RNA viru hepatitidy C (HCV).)
• Transplantace solidních orgánů v anamnéze (tj. srdce, plíce, játra nebo ledviny).
• Autologní/alogenní transplantace kostní dřeně v anamnéze.
• Závažné nezhoubné onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího a/nebo sponzora mohlo ohrozit cíle protokolu.
• Velké chirurgické zákroky nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů před vstupem do studie (menší chirurgické zákroky do 1 týdne od vstupu do studie). Poznámka: Diagnostická cystoskopie není v průběhu screeningu vyloučena. Osteonekróza kyčle v anamnéze. Jiné patologie kyčelního kloubu, jako je degenerativní onemocnění nebo maligní postižení, nejsou vyloučeny. Screening asymptomatických pacientů není nutný.

• Aktivní nebo neléčená malignita nebo metastáza centrálního nervového systému (CNS). Screening metastáz do CNS u asymptomatických pacientů bez metastáz do CNS v anamnéze není vyžadován. Pacienti s léčenými metastázami do CNS jsou způsobilí, pokud splňují všechna následující kritéria:

  • Hodnotitelné onemocnění mimo CNS.
  • Žádná anamnéza intrakraniálního nebo intraspinálního krvácení.
  • Žádný důkaz významného vazogenního edému.
  • Kortikosteroidy jako léčba onemocnění CNS nejsou nadále vyžadovány. (Povoleny jsou antikonvulziva ve stabilní dávce > jeden měsíc.)
  • Žádné stereotaktické záření, záření celého mozku do 4 týdnů od C1D1.
  • Pacienti s metastázami do CNS léčení neurochirurgickou resekcí nebo biopsií mozku během 3 měsíců před C1D1 nebudou povoleni.
  • Radiografický průkaz prozatímní stability (tj. žádná progrese) mezi dokončením terapie zaměřené na CNS a screeningovou radiografickou studií.
  • Screeningová radiologická studie CNS ≥ 4 týdny od dokončení radioterapie nebo chirurgické resekce a ≥ 2 týdny od vysazení kortikosteroidů.
• Jakýkoli jiný stav, onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienta vysokému riziku léčebné komplikace.
• Zneužívání účinných látek.
• Příjem jakékoli živé vakcíny během 30 dnů před první dávkou studijní léčby nebo očekávání, že taková živá vakcína bude vyžadována během účasti ve studii.
• Dříve léčeno anti-DKK1 terapií.