Równoległe badanie fazy 1b/2a z zastosowaniem DKN-01 w monoterapii lub w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu zaawansowanego raka gruczołu krokowego z podwyższonym poziomem DKK1

Kryteria przyjęcia:

• Wiek >18 lat.

• Mają histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego raka prostaty (dozwolone są gruczolakorak, rak słabo zróżnicowany lub rak neuroendokrynny).

  • Pacjenci z czystym rakiem neuroendokrynnym muszą mieć co najmniej jedną linię chemioterapii opartej na pochodnych platyny, chyba że pacjent nie toleruje lub odmawia chemioterapii.
  • Pacjenci z czystym rakiem neuroendokrynnym nie muszą być wcześniej leczeni inhibitorami sygnalizacji receptora androgenowego (AR) (abirateronem lub enzalutamidem lub apalutamidem lub darolutamidem), ale muszą mieć kastrowany testosteron i mieć chorobę oporną na kastrację.
• Wykastrowane chirurgicznie lub medycznie, z poziomem testosteronu < 50 ng/dL (< 2,0 nM). Jeśli pacjent jest leczony agonistami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) (pacjent, który nie przeszedł orchiektomii), terapia ta musi zostać rozpoczęta co najmniej 4 tygodnie przed C1D1 i musi być kontynuowana przez cały okres badania.
• Kohorty 1A, 1B: Pacjenci muszą mieć progresję pomimo 1 lub więcej inhibitorów sygnalizacji receptora androgenowego (AR) (abirateron lub enzalutamid lub apalutamid lub darolutamid) i nie otrzymywali wcześniej chemioterapii opartej na taksanie z powodu raka gruczołu krokowego. Wcześniejsze leczenie inhibitorem sygnalizacji AR w przypadku choroby wrażliwej na kastrację będzie dozwolone, jeśli czas do progresji był w ciągu 1 roku od rozpoczęcia leczenia. Wcześniejsze leczenie chemioterapią opartą na taksanie w przypadku choroby wrażliwej na kastrację będzie wykluczające. (Wcześniejsze leczenie inhibitorem sygnalizacji AR nie jest wymagane w przypadku czystego raka neuroendokrynnego prostaty, jak w włączeniu 2.)
• Kohorty 2A i 2B: Pacjenci musieli mieć progresję pomimo 1 lub więcej inhibitorów sygnalizacji AR (abiteraronu, enzalutamidu, apalutamidu lub darolutamidu) i albo mieli progresję choroby, albo nie tolerowali, albo odmawiali 1 lub więcej chemioterapii opartych na taksanie z powodu mCRPC. (Wcześniejsze leczenie inhibitorem sygnalizacji AR nie jest wymagane w przypadku czystego raka neuroendokrynnego prostaty, jak w włączeniu 2.)

• Kohorta 1B. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z wytycznymi RECIST v1.1 ORAZ muszą mieć:

  • Progresja PSA jest zdefiniowana przez kryteria Grupy Roboczej ds. Raka Prostaty 3 (PCWG3) jako co najmniej dwa kolejne rosnące poziomy, z przerwą ≥1 tygodnia między każdym oznaczeniem, przy minimalnym PSA 1 ng/ml, jeśli PSA jest jedynym dowodem progresja, LUB
  • Progresja kości radionuklidów zdefiniowana przez co najmniej dwie nowe zmiany przerzutowe (według PCWG3), LUB
  • Progresja tkanek miękkich w obrazowaniu przezosiowym: nowe lub postępujące masy tkanek miękkich w tomografii komputerowej (CT) lub rezonansie magnetycznym (MRI) zgodnie z definicją RECIST v1.1.

• Kohorty 1A, 2A, 2B. Pacjenci muszą mieć wyjściową progresję zdefiniowaną jako jeden z poniższych:

  • Progresja PSA jest zdefiniowana przez kryteria PCWG3 jako co najmniej dwa kolejne rosnące poziomy, z przerwą ≥1 tygodnia między każdym oznaczeniem przy minimalnym PSA 2 ng/ml.
  • Progresja kości radioizotopowej zdefiniowana przez co najmniej dwie nowe zmiany przerzutowe (zgodnie z PCWG3).
  • Progresja tkanek miękkich w obrazowaniu przezosiowym: nowe lub postępujące masy tkanek miękkich w tomografii komputerowej (CT) lub rezonansie magnetycznym (MRI) zgodnie z definicją RECIST v1.1.
• Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
• Szacunkowa długość życia co najmniej 3 miesiące, w ocenie Badacza.

• Wymagane początkowe wartości laboratoryjne w ciągu 14 dni od C1D1:

  • Bilirubina całkowita w normie dla instytucji. (Dla kohort 2A i 2B bilirubina całkowita < 3 × GGN jest akceptowalna przy znanych przerzutach do wątroby).
  • Dla kohort 1A, 1B transaminazy [aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT)] ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN). W przypadku kohort 2A i 2B wartości AST i ALT ≤ 5,0 × GGN są dopuszczalne przy znanych przerzutach do wątroby.
  • Kreatynina ≤2,0 lub klirens kreatyniny obliczony ≥50 ml/min przy użyciu metody Cockcrofta i Gaulta (Cockroft i Gault 1976).
  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥1000 komórek/µl.
  • Bezwzględna liczba limfocytów ≥500/µl.
  • Hemoglobina ≥8,5 g/dl.
  • Liczba płytek krwi ≥100 000 komórek/µl. (Dla kohort 2A i 2B liczba płytek krwi ≥75 000 komórek/µl).
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) (czas protrombinowy [PT])/czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) ≤1,5 ​​× GGN, chyba że otrzymuje się leki przeciwzakrzepowe, w którym to przypadku INR ≤3,0 i brak aktywnego krwawienia (tj. brak klinicznie istotnego krwawienia w ciągu 14 dni przed do pierwszej dawki badanej terapii.
• Aktywni seksualnie pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody kontroli urodzeń) podczas badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Jeżeli partnerka pacjentki zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w badaniu, należy niezwłocznie poinformować o tym Badacza.
• Wiarygodni i chętni do dyspozycyjności na czas trwania badania i gotowi do przestrzegania procedur specyficznych dla badania.
• Dostarczono pisemną świadomą zgodę przed jakimikolwiek procedurami specyficznymi dla badania.
• Przedłożenie raportu sekwencjonowania nowej generacji z tkanki raka prostaty lub ctDNA z laboratorium certyfikowanego przez CLIA, jeśli jest dostępne. Jeżeli taki raport nie jest dostępny, do zakwalifikowania wystarczy oświadczenie o braku takiego raportu.

Kryteria wyłączenia:

• Jakakolwiek terapia przeciwnowotworowa (z wyjątkiem analogu lub antagonisty hormonu uwalniającego hormon luteinizujący [LHRH]) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Jakakolwiek eksperymentalna terapia przeciwnowotworowa w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
• Niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association lub zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub niestabilna arytmia w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
• Niekontrolowane infekcje bakteryjne, wirusowe lub grzybicze w ciągu 7 dni od włączenia do badania.
• Historia nowotworu innego niż rak prostaty w ciągu 2 lat przed skriningiem, z wyjątkiem nowotworów o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (np. 5-letni wskaźnik OS > 90%), takich jak nieczerniakowy rak skóry lub rak przewodowy in situ .
• Wiadomo, że są nosicielami ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), mają dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBSAg) lub dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCAb). (Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C i niewykrywalnym RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) będą kwalifikować się.)
• Historia przeszczepu narządu miąższowego (tj. serca, płuc, wątroby lub nerki).
• Historia autologicznego/alogenicznego przeszczepu szpiku kostnego.
• Poważna niezłośliwa choroba, która w opinii badacza i/lub sponsora może zagrozić celom protokołu.
• Poważne zabiegi chirurgiczne lub znaczące urazy w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania (drobne zabiegi chirurgiczne w ciągu 1 tygodnia od włączenia do badania). Uwaga: Cystoskopia diagnostyczna nie wyklucza w żadnym momencie badania przesiewowego. Historia martwicy kości biodrowej. Inne patologie stawu biodrowego, takie jak choroba zwyrodnieniowa lub zmiany złośliwe, nie wykluczają. Badania przesiewowe pacjentów bezobjawowych nie są wymagane.

• Aktywny lub nieleczony nowotwór lub przerzuty ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Badania przesiewowe w kierunku przerzutów do OUN u bezobjawowych pacjentów bez przerzutów do OUN w wywiadzie nie są wymagane. Pacjenci z leczonymi przerzutami do OUN kwalifikują się pod warunkiem, że spełniają wszystkie poniższe kryteria:

  • Ocenialna choroba poza OUN.
  • Brak historii krwotoku śródczaszkowego lub śródrdzeniowego.
  • Brak dowodów na znaczny obrzęk naczyniopochodny.
  • Brak stałego zapotrzebowania na kortykosteroidy w leczeniu chorób OUN. (Dozwolone są leki przeciwdrgawkowe w stabilnej dawce przez > jeden miesiąc).
  • Brak promieniowania stereotaktycznego, promieniowanie całego mózgu w ciągu 4 tygodni od C1D1.
  • Pacjenci z przerzutami do OUN leczeni resekcją neurochirurgiczną lub biopsją mózgu w ciągu 3 miesięcy przed C1D1 nie będą dopuszczani.
  • Radiograficzne wykazanie tymczasowej stabilności (tj. braku progresji) między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a przesiewowym badaniem radiograficznym.
  • Przesiewowe badanie radiologiczne OUN ≥4 tygodnie od zakończenia radioterapii lub resekcji chirurgicznej i ≥2 tygodnie od odstawienia kortykosteroidów.
• Każdy inny stan, choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub który może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłania leczenia.
• Nadużywanie substancji czynnych.
• Otrzymanie jakiejkolwiek żywej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub przewidywanie, że taka żywa szczepionka będzie wymagana podczas udziału w badaniu.
• Wcześniej leczony terapią anty-DKK1.