En parallelarm fase 1b/2a undersøgelse af DKN-01 som monoterapi eller i kombination med docetaxel til behandling af avanceret prostatacancer med forhøjet DKK1

Inklusionskriterier:

• Alder >18 år.

• Har en histologisk eller cytologisk bekræftet cancer af prostata oprindelse (adenokarcinom, dårligt differentieret karcinom eller neuroendokrin karcinom er alle tilladt).

  • Patienter med rent neuroendokrint karcinom skal have haft mindst én linje platinbaseret kemoterapi, medmindre patienten er intolerant over for eller nægter kemoterapi.
  • Patienter med rent neuroendokrint karcinom behøver ikke tidligere at være blevet behandlet med androgenreceptor (AR) signalhæmmere (abirateron eller enzalutamid eller apalutamid eller darolutamid), men skal have kastrat testosteron og have kastrationsresistent sygdom.
• Kirurgisk eller medicinsk kastreret, med testosteronniveauer på < 50 ng/dL (< 2,0 nM). Hvis patienten behandles med luteiniserende hormon-frigørende hormon (LHRH) agonister (patient, der ikke har gennemgået orkiektomi), skal denne behandling være påbegyndt mindst 4 uger før C1D1 og skal fortsættes gennem hele undersøgelsen.
• Kohorte 1A, 1B: Patienter skal have udviklet sig trods 1 eller flere androgenreceptor (AR) signalhæmmere (abirateron eller enzalutamid eller apalutamid eller darolutamid) og ikke tidligere have modtaget taxanbaseret kemoterapi mod prostatacancer. Forudgående behandling med en AR-signalhæmmer for kastrationsfølsom sygdom vil være tilladt, hvis tiden til progression var inden for 1 år efter behandlingsstart. Forudgående behandling med en taxan-baseret kemoterapi for kastrationsfølsom sygdom vil være ekskluderende. (Forudgående behandling med en AR-signalhæmmer er ikke nødvendig for ren prostata neuroendokrin carcinom som i inklusion 2.)
• Kohorte 2A og 2B: Patienterne skal have udviklet sig trods 1 eller flere AR-signalhæmmere (abirateron eller enzalutamid eller apalutamid eller darolutamid) og enten haft sygdomsprogression, været intolerante over for eller nægtet 1 eller flere taxan-baserede kemoterapier til mCRPC. (Forudgående behandling med en AR-signalhæmmer er ikke nødvendig for ren prostata neuroendokrin carcinom som i inklusion 2.)

• Kohorte 1B. Patienter skal have målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1 retningslinjer OG skal have enten:

  • PSA-progression er defineret af Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) kriterier som minimum to på hinanden følgende stigende niveauer med et interval på ≥1 uge mellem hver bestemmelse med et minimum PSA på 1 ng/ml, hvis PSA er det eneste bevis på progression, ELLER
  • Radionuklid knogleprogression som defineret af mindst to nye metastatiske læsioner (pr. PCWG3), ELLER
  • Progression af blødt væv på transaksial billeddannelse: nye eller progressive blødt vævsmasser på computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) scanninger som defineret af RECIST v1.1.

• Kohorter 1A, 2A, 2B. Patienter skal have baseline progression defineret som en af ​​følgende:

  • PSA-progression defineres af PCWG3-kriterier som minimum to på hinanden følgende stigende niveauer med et interval på ≥1 uge mellem hver bestemmelse med et minimum PSA på 2 ng/ml.
  • Radionuklid knogleprogression som defineret af mindst to nye metastatiske læsioner (pr. PCWG3).
  • Progression af blødt væv på transaksial billeddannelse: nye eller progressive blødt vævsmasser på computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) scanninger som defineret af RECIST v1.1.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) på 0 eller 1.
• Estimeret forventet levetid på mindst 3 måneder efter efterforskerens vurdering.

• Nødvendige initiale laboratorieværdier inden for 14 dage efter C1D1:

  • Total bilirubin inden for normalgrænser for institutionen. (For kohorter 2A og 2B er total bilirubin < 3 × ULN acceptabel med kendte levermetastaser).
  • For kohorter 1A, 1B transaminaser [aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT)] ≤1,5 ​​× den øvre normalgrænse (ULN). For kohorter 2A og 2B er ASAT og ALAT ≤ 5,0 × ULN acceptabelt med kendte levermetastaser.
  • Kreatinin ≤2,0 eller beregnet kreatininclearance ≥50 ml/min ved brug af Cockcroft og Gault-metoden (Cockroft og Gault 1976).
  • Absolut neutrofiltal ≥1000 celler/µl.
  • Absolut lymfocyttal ≥500/µl.
  • Hæmoglobin ≥8,5 g/dL.
  • Blodpladeantal ≥100.000 celler/µl. (For kohorter 2A og 2B, blodpladetal ≥75.000 celler/µl).
  • Internationalt normaliseret forhold (INR) (protrombintid [PT])/partiel tromboplastintid (PTT) ≤1,5 ​​× ULN, medmindre du modtager antikoagulant, i hvilket tilfælde INR ≤3,0 og ingen aktiv blødning, (dvs. ingen klinisk signifikant blødning inden for 14 dage før til første dosis studieterapi.
• Seksuelt aktive mandlige patienter skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barrieremetode til prævention) under undersøgelsen og i 6 måneder efter deres sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis en patients partner bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i undersøgelsen, skal investigator straks informeres.
• Pålidelige og villige til at stille sig til rådighed i hele studiets varighed og er villige til at følge undersøgelsesspecifikke procedurer.
• Forudsat skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer.
• Indsendelse af en næste generations sekventeringsrapport fra prostatacancervæv eller ctDNA fra et CLIA-certificeret laboratorium, hvis det er tilgængeligt. Hvis en sådan rapport ikke er tilgængelig, er en erklæring, der attesterer manglen på en sådan rapport, tilstrækkelig for berettigelse.

Ekskluderingskriterier:

• Enhver kræftbehandling (med undtagelse af luteiniserende hormon-frigivende hormon [LHRH] analog eller antagonist) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Enhver forsøgsbehandling mod kræft inden for 4 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvigt, eller myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder, eller ustabil arytmi inden for 3 måneder.
• Ukontrollerede bakterielle, virale eller svampeinfektioner inden for 7 dage efter undersøgelsens start.
• Anamnese med anden malignitet end prostatacancer inden for 2 år før screening, bortset fra maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5-års OS-rate > 90%), såsom non-melanom hudcarcinom eller ductal carcinoma in situ .
• Kendt for at være positiv med human immundefektvirus (HIV), have positiv hepatitis B overfladeantigen (HBSAg) eller positiv hepatitis C antistof (HCAb) test. (Hepatitis C-antistofpositive patienter med et ikke-detekterbart hepatitis C-virus (HCV) RNA vil være berettiget.)
• Anamnese med solid organtransplantation (dvs. hjerte, lunger, lever eller nyre).
• Anamnese med autolog/allogen knoglemarvstransplantation.
• Alvorlig ikke-malign sygdom, der kan kompromittere protokolmål efter investigator og/eller sponsor.
• Større kirurgiske indgreb eller betydelig traumatisk skade inden for 4 uger før studiestart (mindre kirurgiske indgreb inden for 1 uge efter studiestart). Bemærk: Diagnostisk cystoskopi er ikke udelukkende på noget tidspunkt under screeningen. Historie om osteonekrose i hoften. Anden hoftepatologi såsom degenerativ sygdom eller ondartet involvering er ikke udelukkende. Screening af asymptomatiske patienter er ikke påkrævet.

• Aktiv eller ubehandlet malignitet eller metastaser i centralnervesystemet (CNS). Screening for CNS-metastaser fra asymptomatiske patienter uden en historie med CNS-metastaser er ikke påkrævet. Patienter med behandlede CNS-metastaser er kvalificerede, forudsat at de opfylder alle følgende kriterier:

  • Evaluerbar sygdom uden for CNS.
  • Ingen historie med intrakraniel eller intraspinal blødning.
  • Ingen tegn på signifikant vasogent ødem.
  • Intet løbende behov for kortikosteroider som behandling for CNS-sygdom. (Anti-konvulsiva i en stabil dosis i > en måned er tilladt.)
  • Ingen stereotaktisk stråling, helhjernestråling inden for 4 uger efter C1D1.
  • Patienter med CNS-metastaser behandlet med neurokirurgisk resektion eller hjernebiopsi inden for 3 måneder før C1D1 vil ikke være tilladt.
  • Radiografisk demonstration af interim stabilitet (dvs. ingen progression) mellem afslutning af CNS-styret behandling og screening-radiografisk undersøgelse.
  • Screening af CNS-radiografisk undersøgelse ≥4 uger efter afslutning af strålebehandling eller kirurgisk resektion og ≥2 uger efter seponering af kortikosteroider.
• Enhver anden tilstand, sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller gøre patienten i høj risiko pga. behandlingskomplikationer.
• Aktivt stofmisbrug.
• Modtagelse af enhver levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandling eller forventning om, at en sådan levende vaccine vil være påkrævet under undersøgelsesdeltagelsen.
• Tidligere behandlet med en anti-DKK1 terapi.