Une étude évaluant l'innocuité, la pharmacocinétique et l'efficacité de l'ipatasertib administré en association avec le rucaparib chez des participants atteints d'un cancer avancé du sein, de l'ovaire et de la prostate.

Critère d'intégration:

• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Une espérance de vie d'au moins 3 mois
• Capacité à avaler le médicament à l'étude par voie orale
• Avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, confirmée par les valeurs de laboratoire énumérées ci-dessous, obtenues dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude :

• Évaluations de la fonction de la moelle osseuse (sans transfusion dans les 28 jours précédant la réception du traitement à l'étude) :

  1. ANC >= 1500 cellules/uL (1,5 x 10^9/L) sans soutien du facteur de stimulation des colonies de granulocytes
  2. Numération plaquettaire >= 100,0 x 10^9/L
  3. Hémoglobine >= 9 g/dL (ou 5,6 mmol/L)

• Évaluations du panel de chimie :

  1. AST et ALT <= 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ; si métastases hépatiques, <= 2,5 x LSN
  2. Bilirubine <= 1,5 x LSN (<= 3 x LSN si l'hyperbilirubinémie est due au syndrome de Gilbert)
  3. Albumine sérique >= 3,0 g/dL
  4. Créatinine sérique <= 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine >= 50 mL/min
  5. Glycémie à jeun <= 150 mg/dL et hémoglobine A1c <= 7,5 %
• Toxicités résolues ou stabilisées résultant d'un traitement antérieur jusqu'au grade 1 (à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie).

Critères d'inclusion liés au cancer

• Avoir un diagnostic histologiquement confirmé de cancer de l'ovaire (partie 1 uniquement), du sein (partie 1 uniquement) ou de la prostate (partie 1 et partie 2)
• La maladie doit être une maladie métastatique ou localement avancée qui ne peut pas être traitée avec une intention curative

• Pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire (Partie 1 uniquement) :

  1. Cancer séreux ou endométrioïde ou épithélial à cellules claires de haut grade (2 ou 3) de l'ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine primitif (PPC)
  2. Doit avoir reçu au moins un traitement antérieur à base de platine et peut avoir une maladie sensible au platine (c.
  3. Avoir un niveau CA-125 > 2 x LSN
  4. Doit avoir une maladie mesurable par RECIST v1.1

• Pour les patientes atteintes d'un cancer du sein (Partie 1 uniquement) : elles doivent être négatives pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2-) (récepteur des œstrogènes [ER]/progestérone positif ou négatif) :

  1. Les patients ER / progestérone positifs doivent avoir reçu et progressé sur au moins une thérapie endocrinienne (adjuvante ou métastatique)
  2. Les patients ER/progestérone-négatifs/HER2- (cancer du sein triple négatif [TNBC]) doivent avoir reçu au moins une ligne antérieure de chimiothérapie pour le cancer du sein métastatique
  3. Ne doit pas avoir reçu plus de deux lignes de chimiothérapie antérieures pour le cancer du sein métastatique
  4. Doit avoir une maladie mesurable par RECIST v1.1

Pour les patients atteints d'un cancer de la prostate :

1. Adénocarcinome de la prostate sans caractéristiques à petites cellules ou neuroendocrines
2. Castration chirurgicale ou médicale avec testostérone < 50 ng/dL (1,7 nM)
3. Les patients traités avec des analogues de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante doivent avoir commencé le traitement au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude et continuer tout au long du traitement à l'étude
4. Progression du cancer de la prostate soit par progression du PSA (deux niveaux de PSA croissants mesurés >= 1 semaine d'intervalle, avec un deuxième résultat >= 1 ng/mL) soit par progression radiographique avec ou sans progression du PSA
5. Doit avoir reçu au moins une ligne antérieure de thérapie ciblée sur les récepteurs androgènes de deuxième génération (par exemple, abiratérone, enzalutamide, apalutamide)

6. Les patients atteints d'un cancer de la prostate doivent avoir soit une maladie mesurable par RECIST v1.1, soit des lésions osseuses par scintigraphie osseuse, soit les deux.

   • Soumission d'un bloc de tissu tumoral fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) ou d'un minimum de 12 lames tumorales en série fraîchement coupées, non colorées, provenant du tissu tumoral le plus récemment collecté pour analyse moléculaire centrale (test NGS rétrospectif pour HR et PI3K-AKT l'état de la voie et pour d'autres évaluations secondaires et exploratoires prescrites par le protocole). Les échantillons cytologiques ou d'aspiration à l'aiguille fine ne sont pas acceptables. Le tissu tumoral provenant de métastases osseuses n'est pas acceptable.
   • Pour les hommes et les femmes en âge de procréer : accord pour rester abstinent ou utiliser des mesures contraceptives définies par le protocole pendant la période de traitement et pendant au moins 28 jours après la dernière dose d'ipatasertib, ou 6 mois après la dernière dose de rucaparib, selon la dernière éventualité

Critère d'exclusion:

• Enceinte ou allaitante, ou ayant l'intention de devenir enceinte pendant l'étude ou dans les 28 jours suivant la dernière dose d'ipatasertib ou 6 mois après la dernière dose de rucaparib
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP, un inhibiteur d'AKT ou un inhibiteur de PI3K
• Traitement avec un traitement expérimental dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude
• Métastases du SNC symptomatiques et/ou non traitées
• Douleur liée à la tumeur non contrôlée
• Interventions chirurgicales mineures non liées à l'étude <= 5 jours ou intervention chirurgicale majeure (invasive) <= 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude
• Patients porteurs du virus de l'hépatite C (VHC) actif
• Infection par le virus de l'hépatite B (VHB) (chronique ou aiguë), définie comme ayant un test positif de l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ou un test ADN quantitatif positif du VHB
• Infection à VIH connue
• Abus de drogues illicites ou d'alcool dans les 12 mois précédant le dépistage, selon le jugement de l'investigateur
• Syndrome de malabsorption ou autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption entérale
• Infection grave nécessitant des antibiotiques dans les 14 jours suivant la première dose du traitement à l'étude
• Toute condition médicale grave ou anomalie dans les tests de laboratoire clinique qui, selon le jugement de l'investigateur, empêche la participation en toute sécurité du patient et l'achèvement de l'étude
• Nécessité d'une corticothérapie chronique >= 10 mg de prednisone par jour ou d'une dose équivalente d'autres corticoïdes anti-inflammatoires ou immunosuppresseurs pour une maladie chronique
• Antécédents d'une autre tumeur maligne dans les 5 ans précédant la randomisation, à l'exception d'un carcinome non mélanomateux de la peau correctement traité, d'un mélanome in situ correctement traité, d'un carcinome urothélial non invasif musculaire de la vessie correctement traité (Tis, Ta et faible tumeurs de grade T1), ou d'autres tumeurs malignes où le patient a suivi un traitement potentiellement curatif sans signe de maladie et dont le médecin traitant considère qu'il a un taux de récidive < 5 % à 5 ans.
• Antécédents de dysfonctionnement cardiovasculaire cliniquement significatif
• Présence de toute autre affection pouvant avoir augmenté le risque associé à la participation à l'étude ou avoir interféré avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, aurait rendu le patient inapproprié pour l'entrée dans l'étude

Critères d'exclusion spécifiques à l'ipatasertib :

• Diabète sucré de type 1 ou de type 2 nécessitant de l'insuline à l'entrée dans l'étude
• Antécédents de maladie intestinale inflammatoire (par exemple, maladie de Crohn et colite ulcéreuse), inflammation intestinale active (par exemple, diverticulite)
• Traitement avec des inhibiteurs puissants du CYP3A ou des inducteurs puissants du CYP3A dans les 4 semaines ou cinq demi-vies d'élimination des inhibiteurs, selon la plus longue des deux, avant le début du médicament à l'étude