Исследование по оценке безопасности, фармакокинетики и эффективности ипатасертиба, вводимого в комбинации с рукапарибом, у участников с прогрессирующим раком молочной железы, раком яичников и раком простаты.

Критерии включения:

• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев
• Способность проглотить исследуемый препарат перорально
• Иметь адекватную функцию органов и костного мозга, что подтверждается перечисленными ниже лабораторными показателями, полученными в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата:

• Оценки функции костного мозга (без переливания в течение 28 дней до получения исследуемого лечения):

  1. ANC >= 1500 клеток/мкл (1,5 x 10^9/л) без поддержки гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора
  2. Количество тромбоцитов >= 100,0 x 10^9/л
  3. Гемоглобин >= 9 г/дл (или 5,6 ммоль/л)

• Командные оценки по химии:

  1. АСТ и АЛТ <= 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН); если метастазы в печень, <= 2,5 x ULN
  2. Билирубин <= 1,5 x ВГН (<= 3 x ВГН, если гипербилирубинемия вызвана синдромом Жильбера)
  3. Сывороточный альбумин >= 3,0 г/дл
  4. Креатинин сыворотки <= 1,5 x ВГН или клиренс креатинина >= 50 мл/мин
  5. Глюкоза натощак <= 150 мг/дл и гемоглобин A1c <= 7,5%
• Разрешенная или стабилизированная токсичность, возникшая в результате предыдущей терапии, до степени 1 (за исключением алопеции и невропатии).

Критерии включения, связанные с раком

• Иметь гистологически подтвержденный диагноз рака яичников (только часть 1), молочной железы (только часть 1) или рака предстательной железы (часть 1 и часть 2)
• Заболевание должно быть либо метастатическим, либо местно-распространенным заболеванием, которое нельзя лечить с целью излечения.

• Для пациентов с раком яичников (только часть 1):

  1. Серозный, эндометриоидный или светлоклеточный эпителиальный рак яичников, фаллопиевых труб или первичный рак брюшины (ППП) высокой степени (2 или 3)
  2. Должен пройти по крайней мере одну предшествующую терапию препаратами платины и может иметь заболевание, чувствительное к платине (т. е. подтвержденное рентгенологически прогрессирование заболевания >= 6 месяцев после введения последней дозы препарата платины) или заболевание, резистентное к препаратам платины.
  3. Иметь уровень CA-125 > 2 x ULN
  4. Должен иметь измеримое заболевание по RECIST v1.1

• Для пациентов с раком молочной железы (только часть 1): должны быть отрицательными по рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2-) (положительные или отрицательные по рецептору эстрогена [ER]/прогестерону):

  1. ER / прогестерон-положительные пациенты должны получить и прогрессировать по крайней мере на одной эндокринной терапии (адъювантной или метастатической)
  2. Пациенты с ER/прогестерон-отрицательным/HER2- (трижды негативным раком молочной железы [TNBC]) должны пройти по крайней мере одну предшествующую линию химиотерапии по поводу метастатического рака молочной железы.
  3. Не должно быть более двух предшествующих линий химиотерапии по поводу метастатического рака молочной железы.
  4. Должен иметь измеримое заболевание по RECIST v1.1

Для больных раком простаты:

1. Аденокарцинома предстательной железы без мелкоклеточных или нейроэндокринных признаков
2. Хирургическая или медикаментозная кастрация при уровне тестостерона < 50 нг/дл (1,7 нМ)
3. Пациенты, получающие лечение аналогами рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона, должны начать терапию не менее чем за 4 недели до первой дозы исследуемого препарата и продолжать ее на протяжении всего исследуемого лечения.
4. Прогрессирование рака предстательной железы либо за счет прогрессирования ПСА (два повышения уровня ПСА, измеренные с интервалом >= 1 недели, со вторым результатом >= 1 нг/мл), либо прогрессирование рентгенологически с прогрессированием ПСА или без него
5. Должен пройти по крайней мере одну предшествующую линию таргетной терапии рецепторов андрогенов второго поколения (например, абиратерон, энзалутамид, апалутамид)

6. Пациенты с раком предстательной железы должны иметь либо измеримое заболевание с помощью RECIST v1.1, либо поражение костей с помощью сканирования костей, либо и то, и другое.

   • Предоставление фиксированного формалином и залитого парафином (FFPE) блока опухолевой ткани или как минимум 12 свежесрезанных, неокрашенных, серийных опухолевых слайдов из последней собранной опухолевой ткани для центрального молекулярного анализа (ретроспективное NGS-тестирование для HR и PI3K-AKT). статус пути и другие обязательные протоколом вторичные и исследовательские оценки). Цитологические образцы или образцы аспирата тонкой иглой неприемлемы. Опухолевая ткань с метастазами в кости недопустима.
   • Для мужчин и женщин детородного возраста: согласие воздерживаться от употребления алкоголя или использовать определенные в протоколе меры контрацепции в течение периода лечения и в течение как минимум 28 дней после приема последней дозы ипатасертиба или 6 месяцев после приема последней дозы рукапариба, в зависимости от того, что наступит позже.

Критерий исключения:

• Беременные или кормящие грудью, или намеревающиеся забеременеть во время исследования или в течение 28 дней после последней дозы ипатасертиба или 6 месяцев после последней дозы рукапариба
• Предшествующее лечение ингибитором PARP, ингибитором AKT или ингибитором PI3K
• Лечение исследуемой терапией в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата
• Симптоматические и/или нелеченые метастазы в ЦНС
• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью
• Малые хирургические вмешательства, не связанные с исследованием <= 5 дней или обширные (инвазивные) хирургические вмешательства <= 14 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Пациенты с активным вирусом гепатита С (HCV)
• Инфекция вируса гепатита В (ВГВ) (хроническая или острая), определяемая как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или положительный количественный анализ ДНК ВГВ
• Известная ВИЧ-инфекция
• Злоупотребление наркотиками или алкоголем в течение 12 месяцев до скрининга, по мнению следователя.
• Синдром мальабсорбции или другое состояние, препятствующее энтеральному всасыванию
• Серьезная инфекция, требующая антибиотикотерапии в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Любое серьезное заболевание или отклонение от нормы в клинических лабораторных тестах, которые, по мнению исследователя, препятствуют безопасному участию пациента в исследовании и его завершению.
• Необходимость хронической кортикостероидной терапии >= 10 мг преднизолона в день или эквивалентной дозы других противовоспалительных кортикостероидов или иммунодепрессантов при хроническом заболевании
• Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования в течение 5 лет до рандомизации, за исключением адекватно пролеченной немеланомной карциномы кожи, адекватно пролеченной меланомы in situ, адекватно пролеченной немышечно-инвазивной уротелиальной карциномы мочевого пузыря (Tis, Ta и low- опухоли степени T1) или другие злокачественные новообразования, при которых пациент прошел потенциально излечивающую терапию без признаков заболевания и, по мнению лечащего врача, имеет частоту рецидивов < 5% в течение 5 лет.
• История клинически значимой сердечно-сосудистой дисфункции
• Наличие любого другого состояния, которое могло увеличить риск, связанный с участием в исследовании, или могло помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделало бы пациента непригодным для включения в исследование.

Критерии исключения, специфичные для ипатасертиба:

• Сахарный диабет 1 или 2 типа, требующий инсулина при включении в исследование
• Воспалительные заболевания кишечника в анамнезе (например, болезнь Крона и язвенный колит), активное воспаление кишечника (например, дивертикулит)
• Лечение сильными ингибиторами CYP3A или сильными индукторами CYP3A в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения ингибиторов, в зависимости от того, что дольше, до начала приема исследуемого препарата.