Um estudo avaliando a segurança, farmacocinética e eficácia de Ipatasertib administrado em combinação com rucaparib em participantes com câncer avançado de mama, ovário e próstata.

Critério de inclusão:

• Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Uma expectativa de vida de pelo menos 3 meses
• Capacidade de engolir o medicamento oral do estudo
• Ter função adequada de órgão e medula, conforme confirmado pelos valores laboratoriais listados abaixo, obtidos até 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo:

• Avaliações da função da medula óssea (sem transfusão dentro de 28 dias antes do recebimento do tratamento do estudo):

  1. CAN >= 1500 células/uL (1,5 x 10^9/L) sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos
  2. Contagem de plaquetas >= 100,0 x 10^9/L
  3. Hemoglobina >= 9 g/dL (ou 5,6 mmol/L)

• Avaliações do painel de química:

  1. AST e ALT <= 1,5 x limite superior da normalidade (LSN); se metástases hepáticas, <= 2,5 x LSN
  2. Bilirrubina <= 1,5 x LSN (<= 3 x LSN se a hiperbilirrubinemia for devida à síndrome de Gilbert)
  3. Albumina sérica >= 3,0 g/dL
  4. Creatinina sérica <= 1,5 x LSN ou depuração de creatinina >= 50 mL/min
  5. Glicemia em jejum <= 150 mg/dL e hemoglobina A1c <= 7,5%
• Toxicidades resolvidas ou estabilizadas resultantes de terapia anterior até Grau 1 (exceto para alopecia e neuropatia).

Critérios de inclusão relacionados ao câncer

• Ter um diagnóstico confirmado histologicamente de câncer de ovário (parte 1 apenas), mama (parte 1 apenas) ou câncer de próstata (parte 1 e parte 2)
• A doença deve ser metastática ou doença localmente avançada que não pode ser tratada com intenção curativa

• Para pacientes com câncer de ovário (parte 1 apenas):

  1. De alto grau (2 ou 3) seroso ou endometrioide ou câncer epitelial de células claras de ovário, trompa de Falópio ou câncer peritoneal primário (CPP)
  2. Deve ter recebido pelo menos uma terapia anterior à base de platina e pode ter doença sensível à platina (ou seja, progressão radiológica documentada da doença >= 6 meses após a última dose do tratamento à base de platina administrada) ou doença resistente à platina
  3. Ter um nível de CA-125 > 2 x ULN
  4. Deve ter doença mensurável por RECIST v1.1

• Para pacientes com câncer de mama (parte 1 apenas): deve ser receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano negativo (HER2-) (receptor de estrogênio [ER]/progesterona positivo ou negativo):

  1. Pacientes positivos para ER/progesterona devem ter recebido e progredido em pelo menos uma terapia endócrina (adjuvante ou metastática)
  2. Pacientes com ER/progesterona negativo/HER2- (câncer de mama triplo negativo [TNBC]) devem ter recebido pelo menos uma linha anterior de quimioterapia para câncer de mama metastático
  3. Não deve ter recebido mais de duas linhas anteriores de quimioterapia para câncer de mama metastático
  4. Deve ter doença mensurável por RECIST v1.1

Para pacientes com câncer de próstata:

1. Adenocarcinoma da próstata sem células pequenas ou características neuroendócrinas
2. Castração cirúrgica ou médica com testosterona < 50 ng/dL (1,7 nM)
3. Os pacientes tratados com análogos do hormônio liberador do hormônio luteinizante devem ter iniciado a terapia pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e continuar durante o tratamento do estudo
4. Progressão do câncer de próstata via progressão do PSA (dois níveis crescentes de PSA medidos >= 1 semana de intervalo, com segundo resultado >= 1 ng/mL) ou progressão radiográfica com ou sem progressão do PSA
5. Deve ter recebido pelo menos uma linha anterior de terapia direcionada ao receptor de andrógeno de segunda geração (por exemplo, abiraterona, enzalutamida, apalutamida)

6. Pacientes com câncer de próstata devem ter doença mensurável por RECIST v1.1 ou lesões ósseas por cintilografia óssea, ou ambos.

   • Envio de um bloco de tecido tumoral fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) ou um mínimo de 12 lâminas tumorais em série recém-cortadas e não coradas do tecido tumoral coletado mais recentemente para análise molecular central (teste NGS retrospectivo para HR e PI3K-AKT status do caminho e para outras avaliações secundárias e exploratórias exigidas pelo protocolo). Amostras citológicas ou aspiradas com agulha fina não são aceitáveis. Tecido tumoral de metástases ósseas não é aceitável.
   • Para homens e mulheres em idade fértil: concordância em permanecer abstinente ou usar medidas contraceptivas definidas pelo protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 28 dias após a última dose de ipatasertibe, ou 6 meses após a última dose de rucaparibe, o que ocorrer mais tarde

Critério de exclusão:

• Grávida ou amamentando, ou com intenção de engravidar durante o estudo ou até 28 dias após a dose final de ipatasertibe ou 6 meses após a dose final de rucaparibe
• Tratamento prévio com um inibidor de PARP, inibidor de AKT ou inibidor de PI3K
• Tratamento com terapia experimental dentro de 14 dias antes do início do medicamento em estudo
• Metástases do SNC sintomáticas e/ou não tratadas
• Dor não controlada relacionada ao tumor
• Procedimentos cirúrgicos menores não relacionados ao estudo <= 5 dias ou procedimentos cirúrgicos maiores (invasivos) <= 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Pacientes com vírus da hepatite C (VHC) ativo
• Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) (crônica ou aguda), definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B (HBsAg) positivo ou um teste quantitativo de DNA de HBV positivo
• Infecção por HIV conhecida
• Abuso de drogas ilícitas ou álcool nos 12 meses anteriores à triagem, a critério do investigador
• Síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção enteral
• Infecção grave que requer antibióticos dentro de 14 dias após a primeira dose do tratamento do estudo
• Qualquer condição médica grave ou anormalidade nos testes laboratoriais clínicos que, no julgamento do investigador, impeçam a participação segura do paciente e a conclusão do estudo
• Necessidade de corticoterapia crônica de >= 10 mg de prednisona por dia ou uma dose equivalente de outros corticosteróides anti-inflamatórios ou imunossupressores para uma doença crônica
• História de outra malignidade dentro de 5 anos antes da randomização, exceto para carcinoma não melanoma da pele adequadamente tratado, melanoma in situ adequadamente tratado, carcinoma urotelial não invasivo do músculo adequadamente tratado da bexiga (Tis, Ta e baixo tumores de grau T1) ou outras malignidades em que o paciente foi submetido a terapia potencialmente curativa sem evidência de doença e é considerado pelo médico assistente como tendo uma taxa de recorrência < 5% em 5 anos.
• História de disfunção cardiovascular clinicamente significativa
• Presença de qualquer outra condição que possa ter aumentado o risco associado à participação no estudo ou possa ter interferido na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornaria o paciente inadequado para a entrada no estudo

Critérios de exclusão específicos de Ipatasertib:

• Diabetes mellitus tipo 1 ou tipo 2 que requer insulina no início do estudo
• História de doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa), inflamação intestinal ativa (por exemplo, diverticulite)
• Tratamento com inibidores fortes de CYP3A ou indutores fortes de CYP3A dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas de eliminação dos inibidores, o que for mais longo, antes do início do medicamento do estudo