Een studie ter evaluatie van de veiligheid, farmacokinetiek en werkzaamheid van ipatasertib toegediend in combinatie met rucaparib bij deelnemers met vergevorderde borst-, eierstokkanker en prostaatkanker.

Inclusiecriteria:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 of 1
• Een levensverwachting van minimaal 3 maanden
• Mogelijkheid om oraal studiegeneesmiddel in te slikken
• Een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals bevestigd door de hieronder vermelde laboratoriumwaarden, verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

• Beenmergfunctiebeoordelingen (zonder transfusie binnen 28 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling):

  1. ANC >= 1500 cellen/uL (1,5 x 10^9/L) zonder ondersteuning van granulocyt-kolonie stimulerende factor
  2. Aantal bloedplaatjes >= 100,0 x 10^9/L
  3. Hemoglobine >= 9 g/dL (of 5,6 mmol/L)

• Evaluaties van het chemiepanel:

  1. ASAT en ALAT <= 1,5 x bovengrens van normaal (ULN); indien levermetastasen, <= 2,5 x ULN
  2. Bilirubine <= 1,5 x ULN (<= 3 x ULN als hyperbilirubinemie het gevolg is van het syndroom van Gilbert)
  3. Serumalbumine >= 3,0 g/dL
  4. Serumcreatinine <= 1,5 x ULN of creatinineklaring >= 50 ml/min
  5. Nuchtere glucose <= 150 mg/dL en hemoglobine A1c <= 7,5%
• Verdwenen of gestabiliseerde toxiciteiten als gevolg van eerdere therapie tot Graad 1 (behalve voor alopecia en neuropathie).

Kankergerelateerde inclusiecriteria

• Een histologisch bevestigde diagnose van eierstokkanker (alleen deel 1), borst (alleen deel 1) of prostaatkanker (deel 1 en deel 2) hebben
• De ziekte moet een gemetastaseerde of lokaal gevorderde ziekte zijn die niet met curatieve bedoelingen kan worden behandeld

• Voor patiënten met eierstokkanker (alleen deel 1):

  1. Hoogwaardige (2 of 3) sereuze of endometrioïde of heldercellige epitheliale eierstok-, eileider- of primaire peritoneale kanker (PPC)
  2. Moet ten minste één eerdere op platina gebaseerde therapie hebben gekregen en mogelijk platinagevoelige ziekte hebben (d.w.z. gedocumenteerde radiologische ziekteprogressie >= 6 maanden na de laatste toegediende dosis van de platinabehandeling) of platinaresistente ziekte
  3. Een CA-125-niveau hebben dat > 2 x ULN is
  4. Moet een meetbare ziekte hebben volgens RECIST v1.1

• Voor patiënten met borstkanker (alleen deel 1): moet humaan epidermale groeifactorreceptor 2-negatief (HER2-) zijn (oestrogeenreceptor [ER]/progesteron positief of negatief):

  1. ER/progesteron-positieve patiënten moeten ten minste één endocriene therapie (adjuvant of gemetastaseerd) hebben gekregen en progressie hebben gemaakt
  2. ER/progesteron-negatieve/HER2- (triple-negatieve borstkanker [TNBC])-patiënten moeten ten minste één eerdere reeks chemotherapie hebben gekregen voor gemetastaseerde borstkanker
  3. Mag niet meer dan twee eerdere lijnen chemotherapie hebben gekregen voor uitgezaaide borstkanker
  4. Moet een meetbare ziekte hebben volgens RECIST v1.1

Voor patiënten met prostaatkanker:

1. Adenocarcinoom van de prostaat zonder kleincellige of neuro-endocriene kenmerken
2. Chirurgische of medische castratie met testosteron < 50 ng/dL (1,7 nM)
3. Patiënten die worden behandeld met luteïniserend hormoon-releasing hormoon-analogen moeten ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling met de therapie zijn gestart en deze gedurende de gehele studiebehandeling voortzetten
4. Progressie van prostaatkanker ofwel via PSA-progressie (twee stijgende PSA-waarden gemeten >= 1 week na elkaar, met tweede resultaat >= 1 ng/ml) ofwel radiografische progressie met of zonder PSA-progressie
5. Moet ten minste één eerdere lijn van androgeenreceptorgerichte therapie van de tweede generatie hebben gekregen (bijv. Abirateron, enzalutamide, apalutamide)

6. Patiënten met prostaatkanker moeten een meetbare ziekte hebben met RECIST v1.1 of botlaesies hebben met een botscan, of beide.

   • Indiening van een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefselblok of minimaal 12 vers gesneden, ongekleurde seriële tumorglaasjes van het meest recent verzamelde tumorweefsel voor centrale moleculaire analyse (retrospectieve NGS-testen voor HR en PI3K-AKT trajectstatus en voor andere protocol-verplichte secundaire en verkennende beoordelingen). Cytologische of fijne naaldaspiratiemonsters zijn niet acceptabel. Tumorweefsel van botmetastasen is niet acceptabel.
   • Voor mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om onthouding te blijven of om in het protocol gedefinieerde anticonceptiemaatregelen te nemen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 28 dagen na de laatste dosis ipatasertib, of 6 maanden na de laatste dosis rucaparib, afhankelijk van wat later komt

Uitsluitingscriteria:

• Zwanger of borstvoeding gevend, of van plan zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 28 dagen na de laatste dosis ipatasertib of 6 maanden na de laatste dosis rucaparib
• Eerdere behandeling met een PARP-remmer, AKT-remmer of PI3K-remmer
• Behandeling met onderzoekstherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel
• Symptomatische en/of onbehandelde CZS-metastasen
• Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn
• Niet-studiegerelateerde kleine chirurgische ingrepen <= 5 dagen of grote (invasieve) chirurgische ingrepen <= 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Patiënten met actief hepatitis C-virus (HCV)
• Hepatitis B-virus (HBV) infectie (chronisch of acuut), gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)-test of een positieve kwantitatieve HBV DNA-test
• Bekende hiv-infectie
• Illegaal drugs- of alcoholmisbruik binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening, naar het oordeel van de onderzoeker
• Malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de enterale absorptie zou verstoren
• Ernstige infectie waarvoor antibiotica nodig zijn binnen 14 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Elke ernstige medische aandoening of afwijking in klinische laboratoriumtests die, naar het oordeel van de onderzoeker, veilige deelname en voltooiing van de studie door de patiënt in de weg staat
• Behoefte aan chronische corticosteroïdtherapie van >= 10 mg prednison per dag of een equivalente dosis van andere ontstekingsremmende corticosteroïden of immunosuppressiva voor een chronische ziekte
• Voorgeschiedenis van een andere maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan randomisatie, behalve voor ofwel adequaat behandeld niet-melanomateus carcinoom van de huid, adequaat behandeld melanoom in situ, adequaat behandeld niet-spierinvasief urotheelcarcinoom van de blaas (Tis, Ta en low- graad T1-tumoren), of andere maligniteiten waarbij de patiënt potentieel curatieve therapie heeft ondergaan zonder tekenen van ziekte en waarvan de behandelend arts oordeelt dat er een recidiefpercentage van < 5% na 5 jaar is.
• Geschiedenis van klinisch significante cardiovasculaire disfunctie
• Aanwezigheid van een andere aandoening die mogelijk het risico van deelname aan het onderzoek heeft vergroot of de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan hebben verstoord, en die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou hebben gemaakt voor deelname aan het onderzoek

Ipatasertib-specifieke uitsluitingscriteria:

• Diabetes mellitus type 1 of type 2 waarvoor insuline nodig is bij aanvang van het onderzoek
• Geschiedenis van inflammatoire darmziekte (bijv. ziekte van Crohn en colitis ulcerosa), actieve darmontsteking (bijv. diverticulitis)
• Behandeling met sterke CYP3A-remmers of sterke CYP3A-inductoren binnen 4 weken of vijf eliminatiehalfwaardetijden van de remmers, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel