Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Ipatasertib in Kombination mit Rucaparib bei Teilnehmern mit fortgeschrittenem Brust-, Eierstock- und Prostatakrebs.

Einschlusskriterien:

• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
• Fähigkeit, das orale Studienmedikament zu schlucken
• Eine angemessene Organ- und Markfunktion haben, wie durch die unten aufgeführten Laborwerte bestätigt, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erhalten wurden:

• Beurteilung der Knochenmarkfunktion (ohne Transfusion innerhalb von 28 Tagen vor Erhalt der Studienbehandlung):

  1. ANC >= 1500 Zellen/μl (1,5 x 10^9/l) ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors
  2. Thrombozytenzahl >= 100,0 x 10^9/l
  3. Hämoglobin >= 9 g/dL (oder 5,6 mmol/L)

• Beurteilungen des Chemiegremiums:

  1. AST und ALT <= 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); bei Lebermetastasen <= 2,5 x ULN
  2. Bilirubin <= 1,5 x ULN (<= 3 x ULN, wenn die Hyperbilirubinämie auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen ist)
  3. Serumalbumin >= 3,0 g/dl
  4. Serumkreatinin <= 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min
  5. Nüchternglukose <= 150 mg/dL und Hämoglobin A1c <= 7,5 %
• Behobene oder stabilisierte Toxizitäten infolge früherer Therapie bis Grad 1 (außer Alopezie und Neuropathie).

Krebsbezogene Einschlusskriterien

• Eine histologisch bestätigte Diagnose von Eierstock- (nur Teil 1), Brust- (nur Teil 1) oder Prostatakrebs (Teil 1 und Teil 2) haben
• Die Krankheit muss entweder eine metastasierte oder eine lokal fortgeschrittene Krankheit sein, die nicht mit kurativer Absicht behandelt werden kann

• Für Patienten mit Eierstockkrebs (nur Teil 1):

  1. Hochgradiger (2 oder 3) seröser oder endometrioider oder klarzelliger epithelialer Eierstock-, Eileiter- oder primärer Peritonealkrebs (PPC)
  2. Muss mindestens eine vorherige platinbasierte Therapie erhalten haben und kann eine platinsensitive Erkrankung (d. h. dokumentierte radiologische Krankheitsprogression >= 6 Monate nach der letzten verabreichten Dosis der Platinbehandlung) oder eine platinresistente Erkrankung haben
  3. Haben Sie einen CA-125-Wert, der > 2 x ULN ist
  4. Muss eine messbare Krankheit nach RECIST v1.1 haben

• Für Patientinnen mit Brustkrebs (nur Teil 1): muss humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2 negativ (HER2-) sein (Östrogenrezeptor [ER]/Progesteron positiv oder negativ):

  1. ER/Progesteron-positive Patienten müssen mindestens eine endokrine Therapie (adjuvant oder metastasierend) erhalten haben und Fortschritte gemacht haben
  2. ER/Progesteron-negative/HER2- (dreifach negativer Brustkrebs [TNBC]) Patienten müssen mindestens eine vorherige Chemotherapielinie gegen metastasierten Brustkrebs erhalten haben
  3. Darf nicht mehr als zwei vorherige Chemotherapien gegen metastasierenden Brustkrebs erhalten haben
  4. Muss eine messbare Krankheit nach RECIST v1.1 haben

Für Patienten mit Prostatakrebs:

1. Adenokarzinom der Prostata ohne kleinzellige oder neuroendokrine Merkmale
2. Chirurgische oder medizinische Kastration mit Testosteron < 50 ng/dL (1,7 nM)
3. Patienten, die mit Luteinisierungshormon-Releasing-Hormon-Analoga behandelt werden, müssen die Therapie mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung begonnen haben und während der gesamten Studienbehandlung fortsetzen
4. Progression von Prostatakrebs entweder über PSA-Progression (zwei steigende PSA-Werte gemessen >= 1 Woche auseinander, mit zweitem Ergebnis >= 1 ng/ml) oder röntgenologische Progression mit oder ohne PSA-Progression
5. Muss mindestens eine vorherige Linie einer Androgenrezeptor-gerichteten Therapie der zweiten Generation erhalten haben (z. B. Abirateron, Enzalutamid, Apalutamid)

6. Patienten mit Prostatakrebs müssen entweder eine messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 oder Knochenläsionen gemäß Knochenscan oder beides aufweisen.

   • Einsendung eines formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Tumorgewebeblocks oder von mindestens 12 frisch geschnittenen, ungefärbten, seriellen Tumorpräparaten aus dem zuletzt entnommenen Tumorgewebe zur zentralen molekularen Analyse (retrospektive NGS-Testung auf HR und PI3K-AKT Pathway-Status und für andere vom Protokoll vorgeschriebene sekundäre und explorative Bewertungen). Zytologische oder Feinnadel-Aspiratproben sind nicht akzeptabel. Tumorgewebe aus Knochenmetastasen ist nicht akzeptabel.
   • Für Männer und Frauen im gebärfähigen Alter: Vereinbarung, abstinent zu bleiben oder protokolldefinierte Verhütungsmaßnahmen während des Behandlungszeitraums und für mindestens 28 Tage nach der letzten Ipatasertib-Dosis oder 6 Monate nach der letzten Rucaparib-Dosis anzuwenden, je nachdem, was später eintritt

Ausschlusskriterien:

• Schwanger oder stillend oder beabsichtigt, während der Studie oder innerhalb von 28 Tagen nach der letzten Dosis von Ipatasertib oder 6 Monate nach der letzten Dosis von Rucaparib schwanger zu werden
• Vorbehandlung mit einem PARP-Hemmer, AKT-Hemmer oder PI3K-Hemmer
• Behandlung mit Prüftherapie innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation
• Symptomatische und/oder unbehandelte ZNS-Metastasen
• Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen
• Nicht studienbezogene kleinere chirurgische Eingriffe <= 5 Tage oder größere (invasive) chirurgische Eingriffe <= 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Patienten mit aktivem Hepatitis-C-Virus (HCV)
• Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion (chronisch oder akut), definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test oder positiver quantitativer HBV-DNA-Test
• Bekannte HIV-Infektion
• Illegale Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening nach Ermessen des Ermittlers
• Malabsorptionssyndrom oder ein anderer Zustand, der die enterale Absorption beeinträchtigen würde
• Schwerwiegende Infektion, die innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung Antibiotika erfordert
• Jede schwerwiegende Erkrankung oder Anomalie bei klinischen Labortests, die nach Einschätzung des Prüfarztes die sichere Teilnahme des Patienten an der Studie und deren Abschluss ausschließt
• Notwendigkeit einer chronischen Kortikosteroidtherapie von >= 10 mg Prednison pro Tag oder einer äquivalenten Dosis anderer entzündungshemmender Kortikosteroide oder Immunsuppressiva bei einer chronischen Erkrankung
• Vorgeschichte eines anderen malignen Tumors innerhalb von 5 Jahren vor der Randomisierung, mit Ausnahme eines angemessen behandelten nicht-melanomatösen Karzinoms der Haut, eines angemessen behandelten Melanoms in situ, eines angemessen behandelten nicht-muskelinvasiven Urothelkarzinoms der Blase (Tis, Ta und niedrig- T1-Grad-Tumoren) oder andere bösartige Erkrankungen, bei denen sich der Patient einer potenziell kurativen Therapie ohne Anzeichen einer Erkrankung unterzogen hat und die nach Einschätzung des behandelnden Arztes eine Rezidivrate von < 5 % nach 5 Jahren aufweisen.
• Geschichte der klinisch signifikanten kardiovaskulären Dysfunktion
• Vorhandensein einer anderen Erkrankung, die möglicherweise das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko erhöht oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigt und nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an der Studie ungeeignet gemacht hätte

Ipatasertib-spezifische Ausschlusskriterien:

• Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2, der bei Studieneintritt insulinpflichtig ist
• Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn und Colitis ulcerosa), aktive Darmentzündung (z. B. Divertikulitis)
• Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren oder starken CYP3A-Induktoren innerhalb von 4 Wochen oder fünf Eliminationshalbwertszeiten der Inhibitoren, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Beginn der Studienmedikation