Badanie oceniające bezpieczeństwo, farmakokinetykę i skuteczność ipatasertybu podawanego w skojarzeniu z rukaparibem u uczestników z zaawansowanym rakiem piersi, rakiem jajnika i rakiem prostaty.

Kryteria przyjęcia:

• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące
• Zdolność do połykania doustnego badanego leku
• Mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, potwierdzoną wartościami laboratoryjnymi wymienionymi poniżej, uzyskanymi w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

• Ocena czynności szpiku kostnego (bez transfuzji w ciągu 28 dni przed przyjęciem badanego leku):

  1. ANC >= 1500 komórek/uL (1,5 x 10^9/L) bez wsparcia czynnika wzrostu kolonii granulocytów
  2. Liczba płytek krwi >= 100,0 x 10^9/l
  3. Hemoglobina >= 9 g/dl (lub 5,6 mmol/l)

• Oceny panelowe z chemii:

  1. AspAT i AlAT <= 1,5 x górna granica normy (GGN); w przypadku przerzutów do wątroby <= 2,5 x GGN
  2. Bilirubina <= 1,5 x GGN (<= 3 x GGN, jeśli hiperbilirubinemia jest spowodowana zespołem Gilberta)
  3. Albumina surowicy >= 3,0 g/dl
  4. Kreatynina w surowicy <= 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny >= 50 ml/min
  5. Glukoza na czczo <= 150 mg/dl i hemoglobina A1c <= 7,5%
• Ustąpiły lub ustabilizowały się toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii do stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia i neuropatii).

Kryteria włączenia związane z rakiem

• Mają potwierdzone histologicznie rozpoznanie raka jajnika (tylko część 1), piersi (tylko część 1) lub prostaty (część 1 i część 2)
• Choroba musi być chorobą przerzutową lub lokalnie zaawansowaną, której nie można leczyć z zamiarem wyleczenia

• Dla pacjentek z rakiem jajnika (tylko część 1):

  1. Wysoki stopień złośliwości (2 lub 3) surowiczy, endometrioidalny lub jasnokomórkowy nabłonkowy rak jajnika, jajowodu lub pierwotny rak otrzewnej (PPC)
  2. Musi przejść co najmniej jedną wcześniejszą terapię opartą na platynie i może mieć chorobę wrażliwą na platynę (tj.
  3. Mieć poziom CA-125 > 2 x ULN
  4. Musi mieć mierzalną chorobę według RECIST v1.1

• Dla pacjentek z rakiem piersi (tylko część 1): muszą być z ujemnym receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2-) (receptor estrogenowy [ER]/progesteron dodatni lub ujemny):

  1. Pacjenci z dodatnim wynikiem ER/progesteronu muszą otrzymać przynajmniej jedną terapię hormonalną (adjuwantową lub z przerzutami) i mieć progresję choroby
  2. Pacjenci z ER/progesteronem/HER2- (potrójnie ujemny rak piersi [TNBC]) musieli otrzymać wcześniej co najmniej jedną linię chemioterapii z powodu raka piersi z przerzutami
  3. Nie może otrzymać więcej niż dwóch wcześniejszych linii chemioterapii raka piersi z przerzutami
  4. Musi mieć mierzalną chorobę według RECIST v1.1

Dla pacjentów z rakiem prostaty:

1. Gruczolakorak gruczołu krokowego bez cech drobnokomórkowych lub neuroendokrynnych
2. Chirurgiczna lub medyczna kastracja z testosteronem < 50 ng/dL (1,7 nM)
3. Pacjenci leczeni analogami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący muszą rozpocząć terapię co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku i kontynuować go przez cały okres leczenia badanego leku
4. Progresja raka gruczołu krokowego poprzez progresję PSA (dwa rosnące poziomy PSA mierzone w odstępie >= 1 tygodnia, z drugim wynikiem >= 1 ng/ml) lub progresję radiograficzną z progresją PSA lub bez
5. Musi otrzymać co najmniej jedną wcześniejszą linię terapii ukierunkowanej na receptory androgenowe drugiej generacji (np. abirateron, enzalutamid, apalutamid)

6. Pacjenci z rakiem gruczołu krokowego muszą mieć chorobę mierzalną według RECIST v1.1 lub zmiany kostne za pomocą scyntygrafii kości lub jedno i drugie.

   • Przedłożenie utrwalonego w formalinie, zatopionego w parafinie bloku tkanki guza lub co najmniej 12 świeżo wyciętych, niebarwionych, seryjnych preparatów guza z ostatnio pobranej tkanki guza do centralnej analizy molekularnej (retrospektywne badanie NGS dla HR i PI3K-AKT status szlaku i dla innych ocen drugorzędnych i rozpoznawczych wymaganych przez protokół). Niedopuszczalne są próbki cytologiczne lub aspiraty cienkoigłowe. Tkanka nowotworowa z przerzutów do kości jest niedopuszczalna.
   • Dla mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji lub stosowanie środków antykoncepcyjnych określonych w protokole w okresie leczenia i przez co najmniej 28 dni po przyjęciu ostatniej dawki ipatasertybu lub 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki rukaparybu, w zależności od tego, co nastąpi później

Kryteria wyłączenia:

• Ciąża lub karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę w trakcie badania lub w ciągu 28 dni po ostatniej dawce ipatasertybu lub 6 miesięcy po ostatniej dawce rukaparybu
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP, inhibitorem AKT lub inhibitorem PI3K
• Leczenie terapią eksperymentalną w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
• Objawowe i/lub nieleczone przerzuty do OUN
• Niekontrolowany ból związany z guzem
• Drobne zabiegi chirurgiczne niezwiązane z badaniem <= 5 dni lub duży (inwazyjny) zabieg chirurgiczny <= 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku
• Pacjenci z aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV)
• Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (przewlekłe lub ostre), definiowane jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub dodatni wynik ilościowego testu HBV DNA
• Znane zakażenie wirusem HIV
• Nielegalne nadużywanie narkotyków lub alkoholu w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym, w ocenie badacza
• Zespół złego wchłaniania lub inny stan, który może zakłócać wchłanianie dojelitowe
• Poważna infekcja wymagająca podania antybiotyków w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Każdy poważny stan medyczny lub nieprawidłowość w klinicznych badaniach laboratoryjnych, które w ocenie badacza wykluczają bezpieczny udział pacjenta w badaniu i jego ukończenie
• Konieczność przewlekłej terapii kortykosteroidami >= 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innych kortykosteroidów przeciwzapalnych lub leków immunosupresyjnych w przypadku choroby przewlekłej
• Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed randomizacją, z wyjątkiem odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, odpowiednio leczonego czerniaka in situ, odpowiednio leczonego nieinwazyjnego raka urotelialnego pęcherza moczowego (Tis, Ta i niski guzy stopnia T1) lub inne nowotwory złośliwe, w przypadku których pacjent został poddany potencjalnie wyleczalnej terapii bez objawów choroby i w przypadku których lekarz prowadzący uznał, że odsetek nawrotów wynosi < 5% po 5 latach.
• Historia klinicznie istotnej dysfunkcji sercowo-naczyniowej
• Obecność jakiegokolwiek innego stanu, który mógł zwiększyć ryzyko związane z udziałem w badaniu lub zakłócić interpretację wyników badania i, w opinii badacza, uniemożliwić włączenie pacjenta do badania

Kryteria wykluczenia specyficzne dla ipatasertybu:

• Cukrzyca typu 1 lub typu 2 wymagająca podania insuliny na początku badania
• Choroba zapalna jelit w wywiadzie (np. choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego), czynne zapalenie jelit (np. zapalenie uchyłków)
• Leczenie silnymi inhibitorami CYP3A lub silnymi induktorami CYP3A w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania w fazie eliminacji inhibitorów, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed rozpoczęciem stosowania badanego leku