Un estudio que evalúa la seguridad, la farmacocinética y la eficacia de ipatasertib administrado en combinación con rucaparib en participantes con cáncer de mama, de ovario y de próstata avanzado.

Criterios de inclusión:

• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1
• Una esperanza de vida de al menos 3 meses.
• Capacidad para tragar el fármaco del estudio por vía oral
• Tener una función adecuada de los órganos y la médula según lo confirmado por los valores de laboratorio que se enumeran a continuación, obtenidos dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

• Evaluaciones de la función de la médula ósea (sin transfusión dentro de los 28 días anteriores a la recepción del tratamiento del estudio):

  1. ANC >= 1500 células/uL (1.5 x 10^9/L) sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos
  2. Recuento de plaquetas >= 100,0 x 10^9/L
  3. Hemoglobina >= 9 g/dL (o 5,6 mmol/L)

• Evaluaciones del panel de química:

  1. AST y ALT <= 1,5 x límite superior normal (ULN); si metástasis hepáticas, <= 2,5 x LSN
  2. Bilirrubina <= 1,5 x ULN (<= 3 x ULN si la hiperbilirrubinemia se debe al síndrome de Gilbert)
  3. Albúmina sérica >= 3,0 g/dL
  4. Creatinina sérica <= 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min
  5. Glucosa en ayunas <= 150 mg/dL y hemoglobina A1c <= 7,5%
• Toxicidades resueltas o estabilizadas resultantes de terapia previa a Grado 1 (excepto alopecia y neuropatía).

Criterios de inclusión relacionados con el cáncer

• Tener un diagnóstico confirmado histológicamente de cáncer de ovario (Parte 1 solamente), mama (Parte 1 solamente) o cáncer de próstata (Parte 1 y Parte 2)
• La enfermedad debe ser una enfermedad metastásica o localmente avanzada que no pueda tratarse con intención curativa

• Para pacientes con cáncer de ovario (solo Parte 1):

  1. Cáncer epitelial de células claras, endometrioide o seroso de alto grado (2 o 3) de ovario, trompa de Falopio o cáncer peritoneal primario (CPP)
  2. Debe haber recibido al menos una terapia previa basada en platino y puede tener enfermedad sensible al platino (es decir, progresión radiológica documentada de la enfermedad >= 6 meses después de la última dosis del tratamiento con platino administrado) o enfermedad resistente al platino
  3. Tener un nivel de CA-125 que sea > 2 x ULN
  4. Debe tener una enfermedad medible por RECIST v1.1

• Para pacientes con cáncer de mama (Parte 1 únicamente): debe ser receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano negativo (HER2-) (receptor de estrógeno [ER]/progesterona positivo o negativo):

  1. Las pacientes positivas para RE/progesterona deben haber recibido y progresado en al menos una terapia endocrina (adyuvante o metastásica)
  2. Los pacientes con RE/progesterona negativa/HER2- (cáncer de mama triple negativo [TNBC]) deben haber recibido al menos una línea previa de quimioterapia para el cáncer de mama metastásico
  3. No debe haber recibido más de dos líneas previas de quimioterapia para el cáncer de mama metastásico.
  4. Debe tener una enfermedad medible por RECIST v1.1

Para pacientes con cáncer de próstata:

1. Adenocarcinoma de próstata sin características de células pequeñas o neuroendocrinas
2. Castración quirúrgica o médica con testosterona < 50 ng/dL (1,7 nM)
3. Los pacientes tratados con análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante deben haber iniciado la terapia al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y continuar durante todo el tratamiento del estudio.
4. Progresión del cáncer de próstata ya sea a través de la progresión del PSA (dos niveles de PSA en aumento medidos con >= 1 semana de diferencia, con el segundo resultado >= 1 ng/mL) o progresión radiográfica con o sin progresión del PSA
5. Debe haber recibido al menos una línea previa de terapia dirigida al receptor de andrógenos de segunda generación (p. ej., abiraterona, enzalutamida, apalutamida)

6. Los pacientes con cáncer de próstata deben tener enfermedad medible por RECIST v1.1 o lesiones óseas por gammagrafía ósea, o ambas.

   • Envío de un bloque de tejido tumoral fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) o un mínimo de 12 portaobjetos de tumor en serie recién cortados, sin teñir, del tejido tumoral recolectado más recientemente para análisis molecular central (prueba NGS retrospectiva para HR y PI3K-AKT el estado de la vía y para otras evaluaciones secundarias y exploratorias exigidas por el protocolo). Las muestras citológicas o aspiradas con aguja fina no son aceptables. El tejido tumoral de metástasis óseas no es aceptable.
   • Para hombres y mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia o usar medidas anticonceptivas definidas por el protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 28 días después de la última dosis de ipatasertib, o 6 meses después de la última dosis de rucaparib, lo que ocurra más tarde.

Criterio de exclusión:

• Embarazada o amamantando, o con la intención de quedar embarazada durante el estudio o dentro de los 28 días posteriores a la última dosis de ipatasertib o 6 meses después de la última dosis de rucaparib
• Tratamiento previo con un inhibidor de PARP, un inhibidor de AKT o un inhibidor de PI3K
• Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio.
• Metástasis del SNC sintomáticas y/o no tratadas
• Dolor relacionado con el tumor no controlado
• Procedimientos quirúrgicos menores no relacionados con el estudio <= 5 días o procedimientos quirúrgicos mayores (invasivos) <= 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
• Pacientes con virus de la hepatitis C (VHC) activo
• Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) (crónica o aguda), definida como tener una prueba positiva del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o una prueba cuantitativa positiva del ADN del VHB
• Infección por VIH conocida
• Abuso de drogas ilícitas o alcohol dentro de los 12 meses anteriores a la selección, a juicio del investigador
• Síndrome de malabsorción u otra condición que podría interferir con la absorción enteral
• Infección grave que requiere antibióticos dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Cualquier condición médica grave o anormalidad en las pruebas de laboratorio clínico que, a juicio del investigador, impide la participación segura del paciente y la finalización del estudio.
• Necesidad de terapia crónica con corticosteroides de >= 10 mg de prednisona por día o una dosis equivalente de otros corticosteroides antiinflamatorios o inmunosupresores para una enfermedad crónica
• Antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 5 años anteriores a la aleatorización, excepto por carcinoma no melanomatoso de la piel tratado adecuadamente, melanoma in situ tratado adecuadamente, carcinoma urotelial de vejiga no invasivo del músculo tratado adecuadamente (Tis, Ta y bajo tumores de grado T1) u otras neoplasias malignas en las que el paciente se haya sometido a una terapia potencialmente curativa sin evidencia de enfermedad y el médico tratante considere que tienen una tasa de recurrencia de < 5% a los 5 años.
• Antecedentes de disfunción cardiovascular clínicamente significativa.
• Presencia de cualquier otra condición que pueda haber aumentado el riesgo asociado con la participación en el estudio o que pueda haber interferido con la interpretación de los resultados del estudio y, en opinión del investigador, habría hecho que el paciente no fuera apto para participar en el estudio.

Criterios de exclusión específicos de ipatasertib:

• Diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2 que requiere insulina al ingresar al estudio
• Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), inflamación intestinal activa (p. ej., diverticulitis)
• Tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A o inductores potentes de CYP3A en las 4 semanas o cinco semividas de eliminación de los inhibidores, lo que sea más largo, antes del inicio del fármaco del estudio