Uno studio che valuta la sicurezza, la farmacocinetica e l'efficacia di ipatasertib somministrato in combinazione con rucaparib in partecipanti con carcinoma mammario avanzato, carcinoma ovarico e carcinoma prostatico.

Criterio di inclusione:

• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Un'aspettativa di vita di almeno 3 mesi
• Capacità di deglutire il farmaco in studio per via orale
• Avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come confermato dai valori di laboratorio elencati di seguito, ottenuti entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio:

• Valutazioni della funzionalità del midollo osseo (senza trasfusione entro 28 giorni prima del ricevimento del trattamento in studio):

  1. ANC >= 1500 cellule/uL (1,5 x 10^9/L) senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti
  2. Conta piastrinica >= 100,0 x 10^9/L
  3. Emoglobina >= 9 g/dL (o 5,6 mmol/L)

• Valutazioni del panel di chimica:

  1. AST e ALT <= 1,5 x limite superiore della norma (ULN); se metastasi epatiche, <= 2,5 x ULN
  2. Bilirubina <= 1,5 x ULN (<= 3 x ULN se l'iperbilirubinemia è dovuta alla sindrome di Gilbert)
  3. Albumina sierica >= 3,0 g/dL
  4. Creatinina sierica <= 1,5 x ULN o clearance della creatinina >= 50 ml/min
  5. Glicemia a digiuno <= 150 mg/dL ed emoglobina A1c <= 7,5%
• Tossicità risolte o stabilizzate risultanti da precedente terapia fino al Grado 1 (ad eccezione di alopecia e neuropatia).

Criteri di inclusione correlati al cancro

• Avere una diagnosi istologicamente confermata di cancro alle ovaie (solo Parte 1), al seno (solo Parte 1) o alla prostata (Parte 1 e Parte 2)
• La malattia deve essere una malattia metastatica o localmente avanzata che non può essere trattata con intento curativo

• Per le pazienti con carcinoma ovarico (solo parte 1):

  1. Ovarico epiteliale sieroso o endometrioide o a cellule chiare di alto grado (2 o 3), tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario (PPC)
  2. Deve aver ricevuto almeno una precedente terapia a base di platino e può avere una malattia sensibile al platino (ovvero, progressione radiologica documentata della malattia >= 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento a base di platino somministrato) o una malattia resistente al platino
  3. Avere un livello CA-125 > 2 x ULN
  4. Deve avere una malattia misurabile secondo RECIST v1.1

• Per le pazienti con carcinoma mammario (solo parte 1): devono essere negative per il recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2-) (recettore per gli estrogeni [ER]/progesterone positivo o negativo):

  1. I pazienti ER/progesterone positivi devono aver ricevuto e progredire con almeno una terapia endocrina (adiuvante o metastatica)
  2. Le pazienti ER/progesterone-negative/HER2- (carcinoma mammario triplo negativo [TNBC]) devono aver ricevuto almeno una precedente linea di chemioterapia per carcinoma mammario metastatico
  3. Non deve aver ricevuto più di due precedenti linee di chemioterapia per carcinoma mammario metastatico
  4. Deve avere una malattia misurabile secondo RECIST v1.1

Per i pazienti con cancro alla prostata:

1. Adenocarcinoma della prostata senza caratteristiche a piccole cellule o neuroendocrine
2. Castrazione chirurgica o medica con testosterone < 50 ng/dL (1,7 nM)
3. I pazienti trattati con analoghi dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante devono aver iniziato la terapia almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e continuare per tutto il trattamento in studio
4. Progressione del cancro alla prostata tramite progressione del PSA (due livelli di PSA in aumento misurati >= 1 settimana di distanza, con secondo risultato >= 1 ng/mL) o progressione radiografica con o senza progressione del PSA
5. Deve aver ricevuto almeno una linea precedente di terapia mirata al recettore degli androgeni di seconda generazione (ad esempio, abiraterone, enzalutamide, apalutamide)

6. I pazienti con cancro alla prostata devono avere una malattia misurabile mediante RECIST v1.1 o lesioni ossee mediante scintigrafia ossea, o entrambi.

   • Presentazione di un blocco di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) o di un minimo di 12 vetrini tumorali seriali appena tagliati, non colorati, prelevati dal tessuto tumorale raccolto più di recente per l'analisi molecolare centrale (test NGS retrospettivo per HR e PI3K-AKT stato del percorso e per altre valutazioni secondarie ed esplorative previste dal protocollo). I campioni citologici o aspirati con ago sottile non sono accettabili. Il tessuto tumorale da metastasi ossee non è accettabile.
   • Per uomini e donne in età fertile: consenso a rimanere astinenti o utilizzare misure contraccettive definite dal protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose di ipatasertib o 6 mesi dopo l'ultima dose di rucaparib, a seconda di quale evento si verifichi per ultimo

Criteri di esclusione:

• Gravidanza o allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza durante lo studio o entro 28 giorni dopo l'ultima dose di ipatasertib o 6 mesi dopo l'ultima dose di rucaparib
• Precedente trattamento con un inibitore PARP, un inibitore AKT o un inibitore PI3K
• Trattamento con terapia sperimentale entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio
• Metastasi del SNC sintomatiche e/o non trattate
• Dolore incontrollato correlato al tumore
• Interventi chirurgici minori non correlati allo studio <= 5 giorni o interventi chirurgici maggiori (invasivi) <= 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• Pazienti con virus dell'epatite C attivo (HCV)
• Infezione da virus dell'epatite B (HBV) (cronica o acuta), definita come test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o test quantitativo HBV DNA positivo
• Infezione da HIV nota
• Abuso illecito di droghe o alcol nei 12 mesi precedenti lo screening, a giudizio dell'investigatore
• Sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento enterale
• - Infezione grave che richiede antibiotici entro 14 giorni dalla prima dose del trattamento in studio
• Qualsiasi grave condizione medica o anomalia nei test clinici di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, precluda la partecipazione sicura del paziente e il completamento dello studio
• Necessità di una terapia cronica con corticosteroidi >= 10 mg di prednisone al giorno o una dose equivalente di altri corticosteroidi antinfiammatori o immunosoppressori per una malattia cronica
• Storia di un altro tumore maligno nei 5 anni precedenti la randomizzazione, ad eccezione di carcinoma cutaneo non melanomatoso adeguatamente trattato, melanoma in situ adeguatamente trattato, carcinoma uroteliale della vescica non muscolo-invasivo adeguatamente trattato (Tis, Ta e basso- tumori di grado T1) o altri tumori maligni in cui il paziente è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa senza evidenza di malattia e sono considerati dal medico curante con un tasso di recidiva < 5% a 5 anni.
• Storia di disfunzione cardiovascolare clinicamente significativa
• Presenza di qualsiasi altra condizione che possa aver aumentato il rischio associato alla partecipazione allo studio o possa aver interferito con l'interpretazione dei risultati dello studio e, secondo l'opinione dello sperimentatore, avrebbe reso il paziente inadatto all'ingresso nello studio

Criteri di esclusione specifici per ipatasertib:

• Diabete mellito di tipo 1 o di tipo 2 che richiede insulina all'ingresso nello studio
• Anamnesi di malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn e colite ulcerosa), infiammazione intestinale attiva (ad es. diverticolite)
• Trattamento con forti inibitori del CYP3A o forti induttori del CYP3A entro 4 settimane o cinque emivite di eliminazione degli inibitori, a seconda di quale sia il più lungo, prima dell'inizio del farmaco in studio