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Impact du cobicistat à l'état d'équilibre et du darunavir/cobicistat sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique des anticoagulants oraux (Rivaroxaban, Apixaban) chez les volontaires de santé

29 novembre 2023 mis à jour par: National Institutes of Health Clinical Center (CC)

Impact du cobicistat à l'état d'équilibre et du darunavir/cobicistat sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique des anticoagulants oraux (Rivaroxaban, Apixaban) chez des volontaires sains

Fond:

Le rivaroxaban et l'apixaban sont des anticoagulants. Les personnes vivant avec le VIH peuvent avoir besoin de les prendre pour traiter ou prévenir les caillots sanguins. Le médicament anti-VIH darunavir (DRV) peut augmenter la quantité de ces anticoagulants dans le corps. Cela peut provoquer des saignements ou d'autres problèmes de santé. Le médicament cobicistat (COBI) est utilisé pour aider les médicaments anti-VIH à mieux fonctionner. Les chercheurs veulent donner aux personnes en bonne santé DRV combiné avec COBI pour savoir comment il affecte les taux sanguins de rivaroxaban ou d'apixaban.

Objectif:

Pour tester les taux sanguins de rivaroxaban ou d'apixaban lorsqu'ils sont pris avec COBI et DRV/COBI.

Admissibilité:

Volontaires en bonne santé âgés de 18 à 65 ans

Concevoir:

Les participants seront sélectionnés avec :

Antécédents médicaux

Examen physique

Analyses de sang et d'urine à jeun. (Les tests d'urine seront effectués uniquement chez les femmes en âge de procréer)

Les participants auront 8 visites; 3 sont longues (environ 10-12 heures) et 5 sont d'environ 1 heure. Ils comprennent:

Visites initiales et finales :

Analyses de sang et d'urine à jeun

Visite du jour 1 (journée longue) :

Analyses de sang et d'urine à jeun

Placement du cathéter : Une aiguille insérera un petit tube dans la veine du bras du participant. Le sang sera prélevé jusqu'à 10 fois.

Dose de rivaroxaban ou d'apixaban

Visite du jour 2 (journée courte) :

<TAB>Tests sanguins à jeun

Dose de COBI

Les participants recevront une bouteille contenant des comprimés COBI à emporter chez eux.

Jour 7 (longue journée):

Analyses de sang et d'urine à jeun

Placement du cathéter : Une aiguille insérera un petit tube dans la veine du bras du participant. Le sang sera prélevé jusqu'à 10 fois.

<TAB>Dose de rivaroxaban ou d'apixaban

<TAB>Dose de COBI

Jour 8 (journée courte) :

Tests sanguins à jeun

Dose de DRV/COBI

Les participants recevront un flacon contenant des comprimés DRV/COBI à emporter chez eux.

Jour 13 (journée longue):

Analyses de sang et d'urine à jeun

Placement du cathéter : Une aiguille insérera un petit tube dans la veine du bras du participant. Le sang sera prélevé jusqu'à 10 fois.

<TAB>Dose de rivaroxaban ou d'apixaban

<TAB>Dose de DRV/COBI

Jour 14 (journée courte):

Tests sanguins à jeun

Les participants prendront des comprimés COBI quotidiennement à la maison les jours 3 à 6 et DRV/COBI les jours 9 à 12 pendant l'étude. Ils enregistreront les doses et les effets secondaires.

Pendant l'étude, les participants ne peuvent pas :

Prenez la plupart des médicaments.

Boire de l'alcool, fumer ou vapoter

S'engager dans des activités telles que le contact et les sports extrêmes

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Le rivaroxaban est un anticoagulant oral direct (AOD) utilisé pour la prévention et le traitement de divers troubles thromboemboliques. Les propriétés pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamiques (PD) prévisibles, associées à quelques interactions médicamenteuses et aliments-médicaments, distinguent les AOD d'un anticoagulant traditionnellement utilisé, la warfarine, permettant une posologie fixe sans surveillance de routine de la coagulation. Les patients atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) vivent aussi longtemps que leurs homologues séronégatifs grâce à une thérapie antirétrovirale (ART) sûre et efficace. Les personnes vivant avec le VIH sont plus à risque d'événements thromboemboliques et les AOD sont une option réalisable pour l'anticoagulation dans cette population. Cependant, il existe actuellement un manque de données sur les interactions médicamenteuses et sur l'innocuité des schémas thérapeutiques antirétroviraux (ARV) boostés par le cobicistat (COBI) et le rivaroxaban. Le rivaroxaban est métabolisé par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP) et son absorption est modulée par la glycoprotéine de perméabilité (P-gp), toutes deux inhibées par le booster PK COBI. Il est donc possible que les concentrations plasmatiques de rivaroxaban soient significativement augmentées en cas de co-administration avec COBI. Ceci est une préoccupation clinique car une exposition accrue aux anticoagulants peut entraîner des saignements sans la sécurité d'une surveillance clinique de routine. Le but de cette étude est de déterminer les effets des concentrations à l'état d'équilibre de COBI et de darunavir (DRV)/COBI sur la PK et la PD de doses orales uniques de rivaroxaban.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

12

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 65 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Un sujet ne sera considéré éligible pour cette étude que si tous les critères suivants sont remplis :

  • Adultes âgés de 18 à 65 ans.
  • Indice de masse corporelle entre 18 et 30 kg/M(2).
  • Jugé en bonne santé sur la base des antécédents médicaux, de l'examen physique, des signes vitaux et des tests de laboratoire cliniques (tests de la fonction hépatique (LFT : alanine transaminase [ALT], aspartate transaminase (AST), bilirubine totale inférieure ou égale à la limite supérieure de la normale [LSN) ] (à l'exception des participants atteints du syndrome de Gilbert), albumine dans les limites normales (WNL)], DFGe > 90 mL/min/1,73 m(2), PLT>150 000/microL, hémoglobine (Hgb) supérieure ou égale à 12 g/dL, aPTT inférieur ou égal à LSN, PTT inférieur ou égal à LSN, INR inférieur ou égal à LSN.
  • Le sujet accepte de stocker des spécimens pour de futures recherches.
  • Test de grossesse sérique ou urinaire négatif pour les femmes en âge de procréer.
  • Pour les sujets féminins, désireux d'éviter une grossesse en (a) pratiquant l'abstinence ou (b) en utilisant des méthodes efficaces de contraception non hormonales et/ou barrières, ainsi qu'en évitant d'allaiter ou de fournir du lait maternel au nourrisson pendant la période d'étude. (visite de base jusqu'à la fin du jour d'étude 20 plus moins 3)
  • Volonté d'éviter de participer à des activités telles que les sports de contact, y compris les sports extrêmes, qui peuvent augmenter le risque de saignement par blessure corporelle ou ecchymose, pendant la période d'étude (visite de base jusqu'à la fin du jour d'étude 20 plus moins 3)
  • Volonté de renoncer à boire de l'alcool pendant la période d'étude (visite de base jusqu'à la fin du jour d'étude 20 plus moins 3)
  • Capable de donner son consentement.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Un sujet sera inéligible pour cette étude si un ou plusieurs des critères suivants sont remplis :

  • Infection par le VIH, telle que déterminée par des tests sérologiques ou virologiques standard pour l'infection par le VIH.
  • Preuve en laboratoire d'une infection active ou chronique par l'hépatite A, B ou C.

  • Antécédents ou présence de l'un des éléments suivants :

    • toute condition médicale majeure qui nécessite des médicaments fréquents quotidiennement ou qui altère potentiellement l'absorption, le métabolisme et l'élimination des médicaments
    • toute autre condition pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude, ou ne pas être dans le meilleur intérêt du sujet de l'avis de l'investigateur.
  • Participation actuelle à un protocole de médicament expérimental en cours ou utilisation de tout médicament expérimental dans les 30 jours (basé sur la dernière dose reçue) avant la réception de tout médicament / médicament à l'étude.

  • Antécédents ou présence des éléments suivants :

    • saignements/troubles hématologiques (p. ex., anémie, hémophilie, etc.),
    • événement hémorragique grave / majeur (intracrânien, gastro-intestinal (GI), tel qu'évalué par l'entretien avec le sujet), ou
    • risque accru de saignement actuel
    • chez les sujets féminins, les ménorragies
  • Procédure invasive ou chirurgicale planifiée dans les 28 jours (avant ou après) de la participation à l'étude.
  • La thérapie avec des médicaments sur ordonnance, en vente libre, à base de plantes ou holistiques, y compris les contraceptifs hormonaux par n'importe quelle voie, dans les 5 demi-vies de l'agent avant la réception de tout médicament à l'étude ne sera pas autorisée à l'exception suivante :

Les traitements intermittents ou de courte durée (<14 jours) avec ordonnance, vaccins ou médicaments en vente libre seront examinés par les enquêteurs au cas par cas pour détecter d'éventuelles interactions médicamenteuses.

  • Incapacité d'obtenir un accès veineux pour le prélèvement d'échantillons.
  • Incapacité à avaler des gélules entières et/ou des comprimés.
  • Femme enceinte.
  • Femme qui allaite.
  • La présence d'une diarrhée persistante ou d'une malabsorption qui pourrait interférer avec la capacité du sujet à absorber les médicaments.
  • Consommation illicite de drogues ou d'alcool
  • Utilisation de produits du tabac contenant de la nicotine, y compris les cigarettes, le tabac à vapoter et à chiquer.
  • Hypersensibilité connue au rivaroxaban, apixaban, COBI ou DRV.
  • Antécédents d'hypersensibilité documentée à l'allergie aux sulfamides.
  • Receveur d'une greffe d'organe.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Autre
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Étude pharmacocinétique chez des volontaires sains
Les participants en bonne santé ont reçu une dose unique de rivaroxaban 10 mg par voie orale le jour 1 (phase 1), suivie de 150 mg de cobicistat une fois par jour du 2e au 7e jour et d'une dose unique de rivaroxaban 10 mg le 7e jour (phase 2). Les participants ont reçu du darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour du 8 au 13e jour, suivi d'une dose unique de rivaroxaban 10 mg le 13e jour (phase 3). Des prélèvements sanguins en série ont été effectués aux jours 1, 7 et 13.
Médicament: Cobicistat
Chaque comprimé de Tybost contient 150 mg de cobicistat.
Autres noms:
  • Tybost
Médicament: Darunavir/Cobistat
Chaque comprimé de Prezcobix contient 800 mg de darunavir et 150 mg de cobicistat.
Autres noms:
  • Prezcobix
Médicament: Rivaroxaban
Chaque comprimé de Xarelto contient 10 mg de rivaroxaban.
Autres noms:
  • Xarelto

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (ASC0-∞) du rivaroxaban
Délai: Exposition totale au médicament du point zéro à l'infini les jours 1, 7 et 13
L'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps de 0 à l'infini (ASC0-∞) après une dose unique de rivaroxaban 10 mg par voie orale aux jours 1, 7 et 13 pour mesurer l'exposition totale au médicament a été analysée par la règle trapézoïdale linéaire haut/bas. en utilisant des méthodes non compartimentées avec Phoenix WinNonlin® (version 8.0 ; Pharsight Corporation, Mountain View, CA).
Exposition totale au médicament du point zéro à l'infini les jours 1, 7 et 13
Zone sous la courbe de concentration en fonction du temps (ASC0-24 heures) pour le rivaroxaban
Délai: 0 à 24 heures après l'administration les jours 1, 7 et 13
L'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (ASC0-24 h) après une dose unique de rivaroxaban 10 mg par voie orale les jours 1, 7 et 13 pour mesurer l'exposition totale au médicament a été analysée par la règle trapézoïdale linéaire haut/bas en utilisant des méthodes non compartimentales avec Phoenix WinNonlin® (version 8.0 ; Pharsight Corporation, Mountain View, Californie).
0 à 24 heures après l'administration les jours 1, 7 et 13
Concentration plasmatique totale maximale (Cmax) du rivaroxaban
Délai: Jusqu'à 24 heures après l'administration les jours 1, 7 et 13
La concentration plasmatique totale maximale (Cmax) après une dose unique de rivaroxaban 10 mg par voie orale aux jours 1, 7 et 13 a été analysée à l'aide de méthodes non compartimentales avec Phoenix WinNonlin® (version 8.0 ; Pharsight Corporation, Mountain View, CA). La Cmax du rivaroxaban a été obtenue directement par inspection visuelle de la concentration plasmatique en fonction du temps, 24 heures après l'administration.
Jusqu'à 24 heures après l'administration les jours 1, 7 et 13
Délai jusqu'à la concentration plasmatique maximale (Tmax) du rivaroxaban
Délai: Jusqu'à 24 heures après l'administration les jours 1, 7 et 13
Le délai jusqu'à la concentration plasmatique maximale de rivaroxaban après une dose unique de rivaroxaban 10 mg par voie orale aux jours 1, 7 et 13 a été analysé à l'aide de méthodes non compartimentales avec Phoenix WinNonlin® (version 8.0 ; Pharsight Corporation, Mountain View, CA). Le Tmax du rivaroxaban a été obtenu directement par inspection visuelle de la concentration plasmatique en fonction du temps, 24 heures après l'administration.
Jusqu'à 24 heures après l'administration les jours 1, 7 et 13
Demi-vie d'élimination terminale (t½) du rivaroxaban
Délai: Jusqu'à 24 heures après l'administration les jours 1, 7 et 13
La demi-vie d'élimination terminale (t½) du rivaroxaban après une dose unique de rivaroxaban 10 mg par voie orale aux jours 1, 7 et 13 a été analysée à l'aide de méthodes non compartimentales avec Phoenix WinNonlin® (version 8.0 ; Pharsight Corporation, Mountain View, CA). La constante de vitesse d'élimination apparente (λZ) a été déterminée en calculant la valeur absolue de la pente de la régression log-linéaire d'au moins 3 points du tracé concentration plasmatique-temps. Le t½ a été calculé comme étant égal à 0,693/constante du taux d'élimination apparent (λZ).
Jusqu'à 24 heures après l'administration les jours 1, 7 et 13
Clairance orale apparente (CL/F) du rivaroxaban
Délai: Jusqu'à 24 heures après l'administration les jours 1, 7 et 13
La clairance orale apparente (CL/F) du rivaroxaban après une dose unique de rivaroxaban 10 mg par voie orale aux jours 1, 7 et 13 a été analysée à l'aide de méthodes non compartimentales avec Phoenix WinNonlin® (version 8.0 ; Pharsight Corporation, Mountain View, CA). La CL/F a été calculée comme suit : 10 mg ÷ AUC0-tau pour le rivaroxaban.
Jusqu'à 24 heures après l'administration les jours 1, 7 et 13
Volume apparent de distribution (V/F) du rivaroxaban
Délai: Jusqu'à 24 heures après l'administration les jours 1, 7 et 13
Le volume apparent de distribution (V/F) du rivaroxaban après une dose unique de rivaroxaban 10 mg par voie orale aux jours 1, 7 et 13 a été analysé à l'aide de méthodes non compartimentales avec Phoenix WinNonlin® (version 8.0 ; Pharsight Corporation, Mountain View, CA).
Jusqu'à 24 heures après l'administration les jours 1, 7 et 13
Concentration plasmatique totale minimale (Cmin) pour le rivaroxaban
Délai: Jusqu'à 24 heures après l'administration les jours 1, 7 et 13
La concentration plasmatique totale minimale (Cmin) du rivaroxaban après une dose unique de rivaroxaban 10 mg par voie orale les jours 1, 7 et 13 a été analysée à l'aide de méthodes non compartimentales avec Phoenix WinNonlin® (version 8.0 ; Pharsight Corporation, Mountain View, CA). La Cmin du rivaroxaban a été obtenue directement par inspection visuelle de la concentration plasmatique par rapport aux temps sur 24 heures après l'administration.
Jusqu'à 24 heures après l'administration les jours 1, 7 et 13

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
(2) EI et valeurs de laboratoire anormales, telles que classées selon le tableau des AE du DAIDS et l'échelle de classement de la toxicité pour les volontaires adultes et adolescents en bonne santé inscrits dans le tableau des AE des essais de vaccins préventifs (bilirubine totale uniquement).
Délai: Jours 1, 7 et 13 aux instants suivants : Bras A (Rivaroxaban) : instants 0 (prédose), 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 et 24 heures post-dose. Bras B (Apixaban) : temps 0 (prédose), 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 et 24 heures post-dose
(2) Évaluer l'innocuité de la co-administration d'anticoagulants oraux (rivaroxaban, apixaban) seuls et en association avec le cobicistat ou le darunavir/cobicistat chez des volontaires sains en documentant les événements indésirables (EI) conformément au tableau des EI de la Division of AIDS (DAIDS) pour Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events Table and the Toxicity Grading Scale for Healthy Adult and Adolescent Volunteers Enrolled in Preventive Vaccine Trials Table AE (bilirubine totale uniquement).
Jours 1, 7 et 13 aux instants suivants : Bras A (Rivaroxaban) : instants 0 (prédose), 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 et 24 heures post-dose. Bras B (Apixaban) : temps 0 (prédose), 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 et 24 heures post-dose
(1) Aire sous la courbe d'effet pour le facteur Xa, aPTT et PT de 0 à 24 heures (AUEC0-24), et le rapport d'effet maximum sur la ligne de base (ERmax),
Délai: Jours 1, 7 et 13 aux instants suivants : Bras A (Rivaroxaban) : instants 0 (prédose), 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 et 24 heures post-dose. Bras B (Apixaban) : temps 0 (prédose), 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 et 24 heures post-dose.
(1) Caractériser la PD (anti FXa, aPTT, PT/INR) des anticoagulants oraux (rivaroxaban, apixaban) seuls et en association avec le cobicistat ou le darunavir/cobicistat chez des volontaires sains.
Jours 1, 7 et 13 aux instants suivants : Bras A (Rivaroxaban) : instants 0 (prédose), 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 et 24 heures post-dose. Bras B (Apixaban) : temps 0 (prédose), 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 et 24 heures post-dose.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Institutes of Health Clinical Center (CC)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Colleen M Hadigan, M.D., National Institutes of Health Clinical Center (CC)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

4 juin 2019

Achèvement primaire (Réel)

10 décembre 2022

Achèvement de l'étude (Réel)

10 décembre 2022

Dates d'inscription aux études

Première soumission

5 mars 2019

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

5 mars 2019

Première publication (Réel)

6 mars 2019

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimé)

1 décembre 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

29 novembre 2023

Dernière vérification

1 avril 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 190063
  • 19-CC-0063

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Description du régime IPD

.Les données individuelles des participants ne seront ni rapportées ni partagées. L'équipe d'étude sont les seules personnes qui ont accès aux données individuelles des participants. Toutes les données seront analysées et rapportées de manière agrégée.

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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