Impacto de cobicistat en estado estacionario y darunavir/cobicistat en la farmacocinética y farmacodinámica de anticoagulantes orales (rivaroxabán, apixabán) en voluntarios sanitarios
29 de noviembre de 2023 actualizado por: National Institutes of Health Clinical Center (CC)
Impacto del estado estacionario de cobicistat y darunavir/cobicistat en la farmacocinética y farmacodinamia de los anticoagulantes orales (rivaroxabán, apixabán) en voluntarios sanos
Fondo:
El rivaroxabán y el apixabán son anticoagulantes. Las personas con VIH pueden necesitar tomarlos para tratar o prevenir los coágulos de sangre. El medicamento contra el VIH darunavir (DRV) puede aumentar la cantidad de estos anticoagulantes en el cuerpo. Esto puede causar sangrado u otros problemas de salud. El medicamento cobicistat (COBI) se usa para ayudar a que los medicamentos contra el VIH funcionen mejor. Los investigadores quieren dar a las personas sanas DRV combinado con COBI para aprender cómo afecta los niveles sanguíneos de rivaroxabán o apixabán.
Objetivo:
Para evaluar los niveles en sangre de rivaroxabán o apixabán cuando se toman con COBI y DRV/COBI.
Elegibilidad:
Voluntarios sanos de 18 a 65 años
Diseño:
Los participantes serán evaluados con:
Historial médico
Examen físico
Exámenes de sangre y orina en ayunas. (Los análisis de orina se realizarán solo en mujeres en edad fértil)
Los participantes tendrán 8 visitas; 3 son largas (alrededor de 10-12 horas) y 5 son de aproximadamente 1 hora. Incluyen:
Visitas iniciales y finales:
Exámenes de sangre y orina en ayunas
Visita día 1 (día largo):
Exámenes de sangre y orina en ayunas
Colocación del catéter: una aguja insertará un pequeño tubo en la vena del brazo del participante. Se extraerá sangre hasta 10 veces.
Dosis de rivaroxabán o apixabán
Visita día 2 (día corto):
<TAB>Análisis de sangre en ayunas
Dosis de COBI
Los participantes recibirán un frasco que contiene tabletas de COBI para tomar en casa.
Día 7 (día largo):
Exámenes de sangre y orina en ayunas
Colocación del catéter: una aguja insertará un pequeño tubo en la vena del brazo del participante. Se extraerá sangre hasta 10 veces.
<TAB>Dosis de rivaroxabán o apixabán
<TAB>Dosis de COBI
Día 8 (día corto):
Análisis de sangre en ayunas
Dosis de DRV/COBI
Los participantes recibirán un frasco que contiene tabletas de DRV/COBI para tomar en casa.
Día 13 (día largo):
Exámenes de sangre y orina en ayunas
Colocación del catéter: una aguja insertará un pequeño tubo en la vena del brazo del participante. Se extraerá sangre hasta 10 veces.
<TAB>Dosis de rivaroxabán o apixabán
<TAB>Dosis de DRV/COBI
Día 14 (día corto):
Análisis de sangre en ayunas
Los participantes tomarán tabletas de COBI diariamente en casa los días 3 a 6 y DRV/COBI los días 9 a 12 durante el estudio. Registrarán las dosis y los efectos secundarios.
Durante el estudio, los participantes no pueden:
Toma la mayoría de los medicamentos.
Beber alcohol, fumar o vapear
Participar en actividades como deportes extremos y de contacto.
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Rivaroxabán es un anticoagulante oral directo (DOAC) utilizado para la prevención y el tratamiento de diversos trastornos tromboembólicos.
Las propiedades farmacocinéticas (PK) y farmacodinámicas (PD) predecibles, junto con algunas interacciones entre fármacos y alimentos-fármacos, distinguen a los DOAC de un anticoagulante usado tradicionalmente, la warfarina, lo que permite una dosificación fija sin un control rutinario de la coagulación.
Los pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) viven tanto como sus contrapartes VIH negativos gracias a la terapia antirretroviral (TAR) segura y eficaz.
Las personas con VIH tienen un mayor riesgo de eventos tromboembólicos y los ACOD son una opción viable para la anticoagulación en esta población.
Sin embargo, actualmente faltan datos sobre la interacción farmacológica y la seguridad de los regímenes antirretrovirales (ARV) potenciados con cobicistat (COBI) administrados conjuntamente con rivaroxabán.
Rivaroxaban es metabolizado por la isoenzima del citocromo P450 (CYP) 3A4 y su absorción es modulada por la glicoproteína de permeabilidad (P-gp), ambas inhibidas por el potenciador de PK COBI.
Por lo tanto, es posible que las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán aumenten significativamente cuando se administra junto con COBI.
Esto es motivo de preocupación clínica, ya que una mayor exposición a los anticoagulantes puede provocar hemorragias sin la seguridad de un control clínico de rutina.
El propósito de este estudio es determinar los efectos de las concentraciones en estado estacionario de COBI y darunavir (DRV)/COBI en la farmacocinética y la farmacocinética de dosis orales únicas de rivaroxabán.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
12
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
18 años a 65 años (Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
Un sujeto se considerará elegible para este estudio solo si se cumplen todos los siguientes criterios:
- Adultos entre las edades de 18 a 65 años.
- Índice de masa corporal entre 18 a 30 kg/M(2).
- Considerado saludable según la historia clínica, el examen físico, los signos vitales y las pruebas de laboratorio clínico (pruebas de función hepática (LFT): alanina transaminasa [ALT], aspartato transaminasa (AST), bilirrubina total inferior o igual al límite superior de lo normal [ULN ] (con la excepción de los participantes con síndrome de Gilbert), albúmina dentro de los límites normales (WNL)], eGFR > 90 ml/min/1,73 m(2), PLT>150.000/microL, hemoglobina (Hgb) mayor o igual a 12 g/dL, aPTT menor o igual a ULN, PTT menor o igual a ULN, INR menor o igual a ULN.
- El sujeto acepta el almacenamiento de especímenes para futuras investigaciones.
- Prueba de embarazo en suero u orina negativa para mujeres en edad fértil.
- Para sujetos femeninos, dispuestos a evitar el embarazo (a) practicando la abstinencia o (b) usando métodos anticonceptivos no hormonales y/o de barrera efectivos, así como evitar amamantar o proporcionar leche materna al bebé durante el período de estudio. (visita inicial hasta el final del día 20 del estudio más menos 3)
- Dispuesto a evitar participar en actividades como los deportes de contacto, incluidos los deportes extremos, que pueden aumentar el riesgo de hemorragia por lesiones corporales o hematomas durante el período de estudio (visita inicial hasta el final del día 20 del estudio más menos 3)
- Disposición a dejar de beber alcohol durante el período de estudio (visita inicial hasta el final del día 20 del estudio más menos 3)
- Capaz de dar su consentimiento.
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
Un sujeto no será elegible para este estudio si se cumplen uno o más de los siguientes criterios:
- Infección por VIH, determinada por ensayos serológicos o virológicos estándar para infección por VIH.
- Evidencia de laboratorio de infección por hepatitis A, B o C activa o crónica.
Antecedentes o presencia de cualquiera de los siguientes:
- cualquier condición médica importante que requiera medicación diaria frecuente o que afecte potencialmente la absorción, el metabolismo y la eliminación de la medicación
- cualquier otra condición que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio, o que no sea en el mejor interés del sujeto en opinión del Investigador.
- Participación actual en un protocolo de fármaco en investigación en curso o uso de cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días (según la última dosis recibida) antes de recibir cualquier fármaco/medicamento del estudio.
Historia o presencia de lo siguiente:
- trastornos hemorrágicos/hematológicos (p. ej., anemia, hemofilia, etc.),
- evento de sangrado grave/importante (intracraneal, gastrointestinal (GI), según lo evaluado por entrevista con el sujeto), o
- aumento actual del riesgo de sangrado
- para mujeres, menorragia
- Procedimiento quirúrgico o invasivo planificado dentro de los 28 días (antes o después) de la participación en el estudio.
- No se permitirá la terapia con medicamentos recetados, de venta libre, a base de hierbas u holísticos, incluidos los anticonceptivos hormonales por cualquier vía, dentro de las 5 vidas medias del agente antes de recibir cualquier medicamento del estudio, con la siguiente excepción:
Los investigadores revisarán caso por caso la terapia intermitente o de corta duración (<14 días) con medicamentos recetados, vacunas o medicamentos de venta libre para detectar posibles interacciones farmacológicas.
- Incapacidad para obtener acceso venoso para la toma de muestras.
- Incapacidad para tragar cápsulas y/o comprimidos enteros.
- Hembra embarazada.
- Mujer lactante.
- La presencia de diarrea persistente o malabsorción que podría interferir con la capacidad del sujeto para absorber fármacos.
- Uso de drogas ilícitas o alcohol
- Uso de productos de tabaco que contienen nicotina, incluidos cigarrillos, vapeo y tabaco para mascar.
- Hipersensibilidad conocida a rivaroxabán, apixabán, COBI o DRV.
- Antecedentes de hipersensibilidad documentada a la alergia a las sulfas.
- Receptor de trasplante de órganos.
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Otro
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Estudio farmacocinético en voluntarios sanos.
Los participantes sanos recibieron una dosis única de 10 mg de rivaroxaban por vía oral el día 1 (fase 1), seguida de 150 mg de cobicistat una vez al día entre los días 2 y 7 y una dosis única de 10 mg de rivaroxaban el día 7 (fase 2).
Los participantes recibieron darunavir/cobicistat 800/150 mg una vez al día desde los días 8 a 13, seguido de una dosis única de rivaroxaban 10 mg el día 13 (fase 3).
Se realizaron muestreos de sangre en serie los días 1, 7 y 13.
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Cada comprimido de Tybost contiene 150 mg de cobicistat.
Otros nombres:
Cada comprimido de Prezcobix contiene 800 mg de darunavir y 150 mg de cobicistat.
Otros nombres:
Cada comprimido de Xarelto contiene 10 mg de rivaroxabán.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Área bajo la curva de concentración frente a tiempo (AUC0-∞) de rivaroxabán
Periodo de tiempo: Exposición total al fármaco en el momento cero al infinito en los días 1, 7 y 13
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El área bajo la curva de concentración versus tiempo de 0 a infinito (AUC0-∞) después de una dosis única de rivaroxabán de 10 mg por vía oral en los días 1, 7 y 13 para medir la exposición total al fármaco se analizó mediante la regla trapezoidal lineal arriba/registro abajo. utilizando métodos no compartimentales con Phoenix WinNonlin® (versión 8.0; Pharsight Corporation, Mountain View, CA).
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Exposición total al fármaco en el momento cero al infinito en los días 1, 7 y 13
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Área bajo la curva de concentración versus tiempo (AUC0-24 h) de rivaroxabán
Periodo de tiempo: 0 a 24 horas después de la dosis los días 1, 7 y 13
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El área bajo la curva de concentración versus tiempo de (AUC0-24 h) después de una dosis única de rivaroxabán de 10 mg por vía oral en los días 1, 7 y 13 para medir la exposición total al fármaco se analizó mediante la regla trapezoidal lineal arriba/registro abajo utilizando métodos no compartimentales con Phoenix WinNonlin® (versión 8.0; Pharsight Corporation, Mountain View, CA).
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0 a 24 horas después de la dosis los días 1, 7 y 13
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Concentración plasmática total máxima (Cmax) de rivaroxabán
Periodo de tiempo: Hasta 24 horas después de la dosis los días 1, 7 y 13
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La concentración plasmática total máxima (Cmax) después de una dosis única de rivaroxaban 10 mg por vía oral los días 1, 7 y 13 se analizó mediante métodos no compartimentales con Phoenix WinNonlin® (versión 8.0; Pharsight Corporation, Mountain View, CA).
La Cmax de rivaroxaban se obtuvo directamente mediante inspección visual de la concentración plasmática versus el tiempo durante las 24 horas posteriores a la dosis.
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Hasta 24 horas después de la dosis los días 1, 7 y 13
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Tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmax) de rivaroxabán
Periodo de tiempo: Hasta 24 horas después de la dosis los días 1, 7 y 13
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El tiempo hasta la concentración plasmática máxima de rivaroxaban después de una dosis única de 10 mg de rivaroxaban por vía oral los días 1, 7 y 13 se analizó utilizando métodos no compartimentales con Phoenix WinNonlin® (versión 8.0; Pharsight Corporation, Mountain View, CA).
La Tmax de rivaroxaban se obtuvo directamente mediante inspección visual de la concentración plasmática versus el tiempo durante las 24 horas posteriores a la dosis.
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Hasta 24 horas después de la dosis los días 1, 7 y 13
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Vida media de eliminación terminal (t½) de rivaroxabán
Periodo de tiempo: Hasta 24 horas después de la dosis los días 1, 7 y 13
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La vida media de eliminación terminal (t½) de Rivaroxaban después de una dosis única de 10 mg de rivaroxaban por vía oral los días 1, 7 y 13 se analizó utilizando métodos no compartimentales con Phoenix WinNonlin® (versión 8.0; Pharsight Corporation, Mountain View, CA).
La constante de la tasa de eliminación aparente (λZ) se determinó calculando el valor absoluto de la pendiente de la regresión log-lineal de al menos 3 puntos de la gráfica de concentración plasmática-tiempo.
La t½ se calculó como 0,693/constante de tasa de eliminación aparente (λZ).
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Hasta 24 horas después de la dosis los días 1, 7 y 13
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Aclaramiento oral aparente (CL/F) de rivaroxabán
Periodo de tiempo: Hasta 24 horas después de la dosis los días 1, 7 y 13
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El aclaramiento oral aparente (CL/F) de rivaroxaban después de una dosis única de 10 mg de rivaroxaban por vía oral los días 1, 7 y 13 se analizó utilizando métodos no compartimentales con Phoenix WinNonlin® (versión 8.0; Pharsight Corporation, Mountain View, CA).
CL/F se calculó como 10 mg ÷ AUC0-tau para rivaroxaban.
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Hasta 24 horas después de la dosis los días 1, 7 y 13
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Volumen de distribución aparente (V/F) de rivaroxabán
Periodo de tiempo: Hasta 24 horas después de la dosis los días 1, 7 y 13
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El volumen de distribución aparente (V/F) de Rivaroxaban después de una dosis única de 10 mg de rivaroxaban por vía oral los días 1, 7 y 13 se analizó utilizando métodos no compartimentales con Phoenix WinNonlin® (versión 8.0; Pharsight Corporation, Mountain View, CA).
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Hasta 24 horas después de la dosis los días 1, 7 y 13
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Concentración plasmática total mínima (Cmin) de rivaroxabán
Periodo de tiempo: Hasta 24 horas después de la dosis los días 1, 7 y 13
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La concentración plasmática total mínima (Cmin) de rivaroxabán después de una dosis única de rivaroxabán de 10 mg por vía oral los días 1, 7 y 13 se analizó mediante métodos no compartimentales con Phoenix WinNonlin® (versión 8.0; Pharsight Corporation, Mountain View, CA).
La Cmin de rivaroxaban se obtuvo directamente mediante inspección visual de la concentración plasmática versus los tiempos durante las 24 horas posteriores a la dosis.
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Hasta 24 horas después de la dosis los días 1, 7 y 13
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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(2) EA y valores de laboratorio anormales, clasificados de acuerdo con la tabla de EA de la tabla de EA de la DAIDS y la escala de clasificación de toxicidad para voluntarios adultos y adolescentes sanos inscritos en ensayos de vacunas preventivas (solo bilirrubina total).
Periodo de tiempo: Días 1, 7 y 13 en los siguientes tiempos: Brazo A (Rivaroxabán): tiempos 0 (predosis), 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 24 horas posdosis. Brazo B (Apixabán): tiempos 0 (predosis), 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 y 24 horas posdosis
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(2) Evaluar la seguridad de la coadministración de anticoagulantes orales (rivaroxabán, apixabán) solos y en combinación con cobicistat o darunavir/cobicistat en voluntarios sanos mediante la documentación de eventos adversos (AA) de acuerdo con la Tabla de AE de la División de SIDA (DAIDS) para Tabla de clasificación de la gravedad de los eventos adversos en adultos y pediátricos y tabla de AE de la escala de clasificación de toxicidad para voluntarios adultos y adolescentes sanos inscritos en ensayos de vacunas preventivas (bilirrubina total solamente).
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Días 1, 7 y 13 en los siguientes tiempos: Brazo A (Rivaroxabán): tiempos 0 (predosis), 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 24 horas posdosis. Brazo B (Apixabán): tiempos 0 (predosis), 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 y 24 horas posdosis
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(1) Área bajo la curva de efecto para el factor Xa, aPTT y PT de 0 a 24 horas (AUEC0-24), y la relación de efecto máxima sobre la línea de base (ERmax),
Periodo de tiempo: Días 1, 7 y 13 en los siguientes tiempos: Brazo A (Rivaroxabán): tiempos 0 (predosis), 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 24 horas posdosis. Brazo B (Apixabán): tiempos 0 (predosis), 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 y 24 horas posdosis.
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(1) Caracterizar la DP (anti FXa, aPTT, PT/INR) de anticoagulantes orales (rivaroxabán, apixabán) solos y en combinación con cobicistat o darunavir/cobicistat en voluntarios sanos.
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Días 1, 7 y 13 en los siguientes tiempos: Brazo A (Rivaroxabán): tiempos 0 (predosis), 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 24 horas posdosis. Brazo B (Apixabán): tiempos 0 (predosis), 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 y 24 horas posdosis.
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Colleen M Hadigan, M.D., National Institutes of Health Clinical Center (CC)
Publicaciones y enlaces útiles
La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.
Publicaciones Generales
- Mueck W, Kubitza D, Becka M. Co-administration of rivaroxaban with drugs that share its elimination pathways: pharmacokinetic effects in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2013 Sep;76(3):455-66. doi: 10.1111/bcp.12075.
- Kumar P, Gordon LA, Brooks KM, George JM, Kellogg A, McManus M, Alfaro RM, Nghiem K, Lozier J, Hadigan C, Penzak SR. Differential Influence of the Antiretroviral Pharmacokinetic Enhancers Ritonavir and Cobicistat on Intestinal P-Glycoprotein Transport and the Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Disposition of Dabigatran. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Oct 24;61(11):e01201-17. doi: 10.1128/AAC.01201-17. Print 2017 Nov.
- Frost C, Nepal S, Wang J, Schuster A, Byon W, Boyd RA, Yu Z, Shenker A, Barrett YC, Mosqueda-Garcia R, Lacreta F. Safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of multiple oral doses of apixaban, a factor Xa inhibitor, in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2013 Nov;76(5):776-86. doi: 10.1111/bcp.12106.
Enlaces Útiles
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
4 de junio de 2019
Finalización primaria (Actual)
10 de diciembre de 2022
Finalización del estudio (Actual)
10 de diciembre de 2022
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
5 de marzo de 2019
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
5 de marzo de 2019
Publicado por primera vez (Actual)
6 de marzo de 2019
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimado)
1 de diciembre de 2023
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
29 de noviembre de 2023
Última verificación
1 de abril de 2023
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes Antivirales
- Inhibidores de enzimas
- Agentes Anti-VIH
- Agentes antirretrovirales
- Inhibidores de la proteasa
- Inhibidores del citocromo P-450 CYP3A
- Inhibidores de enzimas del citocromo P-450
- Inhibidores del factor Xa
- Antitrombinas
- Inhibidores de la serina proteinasa
- Anticoagulantes
- Inhibidores de la proteasa del VIH
- Inhibidores de la proteasa viral
- Cobicistat
- Rivaroxabán
- Darunavir
- Mezcla de cobicistat con darunavir
Otros números de identificación del estudio
- 190063
- 19-CC-0063
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
NO
Descripción del plan IPD
.Los datos individuales de los participantes no se informarán ni compartirán.
El equipo de estudio son las únicas personas que tienen acceso a los datos de los participantes individuales.
Todos los datos serán analizados e informados en conjunto.
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Sí
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .