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Impacto do Cobicistate Steady State e Darunavir/Cobicistat na Farmacocinética e Farmacodinâmica de Anticoagulantes Orais (Rivaroxabana, Apixabana) em Voluntários de Saúde

29 de novembro de 2023 atualizado por: National Institutes of Health Clinical Center (CC)

Impacto do Cobicistate Steady State e Darunavir/Cobicistat na Farmacocinética e Farmacodinâmica de Anticoagulantes Orais (Rivaroxabana, Apixabana) em Voluntários Saudáveis

Fundo:

Rivaroxabana e apixabana são anticoagulantes. Pessoas com HIV podem precisar tomá-los para tratar ou prevenir coágulos sanguíneos. O medicamento anti-HIV darunavir (DRV) pode aumentar a quantidade desses anticoagulantes no corpo. Isso pode causar sangramento ou outros problemas de saúde. O medicamento cobicistat (COBI) é usado para ajudar os medicamentos anti-HIV a funcionarem melhor. Os pesquisadores querem dar às pessoas saudáveis ​​DRV combinado com COBI para aprender como isso afeta os níveis sanguíneos de rivaroxabana ou apixabana.

Objetivo:

Para testar os níveis sanguíneos de rivaroxabana ou apixabana quando tomados com COBI e DRV/COBI.

Elegibilidade:

Voluntários saudáveis ​​de 18 a 65 anos

Projeto:

Os participantes serão selecionados com:

Histórico médico

Exame físico

Exames de sangue e urina em jejum. (Exames de urina serão realizados apenas em mulheres com potencial para engravidar)

Os participantes terão 8 visitas; 3 são longos (cerca de 10-12 horas) e 5 são cerca de 1 hora. Eles incluem:

Consultas iniciais e finais:

Exames de sangue e urina em jejum

Visita do dia 1 (dia longo):

Exames de sangue e urina em jejum

Colocação do cateter: Uma agulha inserirá um pequeno tubo na veia do braço do participante. O sangue será coletado até 10 vezes.

Dose de rivaroxabana ou apixabana

Visita do dia 2 (dia curto):

<TAB>Exames de sangue em jejum

Dose de COBI

Os participantes receberão um frasco contendo comprimidos de COBI para levar para casa.

Dia 7 (dia longo):

Exames de sangue e urina em jejum

Colocação do cateter: Uma agulha inserirá um pequeno tubo na veia do braço do participante. O sangue será coletado até 10 vezes.

<TAB>Dose de rivaroxabana ou apixabana

<TAB>Dose de COBI

Dia 8 (dia curto):

Exames de sangue em jejum

Dose de DRV/COBI

Os participantes receberão um frasco contendo comprimidos DRV/COBI para levar para casa.

Dia 13 (dia longo):

Exames de sangue e urina em jejum

Colocação do cateter: Uma agulha inserirá um pequeno tubo na veia do braço do participante. O sangue será coletado até 10 vezes.

<TAB>Dose de rivaroxabana ou apixabana

<TAB>Dose de DRV/COBI

Dia 14 (dia curto):

Exames de sangue em jejum

Os participantes tomarão comprimidos COBI diariamente em casa nos dias 3-6 e DRV/COBI nos dias 9-12 durante o estudo. Eles registrarão doses e efeitos colaterais.

Durante o estudo, os participantes não podem:

Tome a maioria dos medicamentos.

Beber álcool, fumar ou vaporizar

Envolva-se em atividades como contato e esportes radicais

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

A rivaroxabana é um anticoagulante oral direto (DOAC) utilizado para a prevenção e tratamento de vários distúrbios tromboembólicos. Propriedades farmacocinéticas (PK) e farmacodinâmicas (PD) previsíveis, juntamente com algumas interações medicamentosas e alimentos-medicamentosos, distinguem os DOACs de um anticoagulante tradicionalmente usado, a varfarina, permitindo uma dosagem fixa sem monitoramento de coagulação de rotina. Os pacientes com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) vivem tanto quanto seus homólogos HIV negativos devido à terapia antirretroviral (ART) segura e eficaz. Pessoas com HIV têm maior risco de eventos tromboembólicos e os DOACs são uma opção viável para anticoagulação nessa população. No entanto, há uma falta de interação medicamentosa e dados de segurança atualmente na coadministração de esquemas antirretrovirais (ARV) reforçados com cobicistate (COBI) com rivaroxabana. A rivaroxabana é metabolizada pela isoenzima do citocromo P450 (CYP) 3A4 e sua absorção é modulada pela glicoproteína de permeabilidade (P-gp), ambas inibidas pelo PK booster COBI. Portanto, é possível que as concentrações plasmáticas de rivaroxabana possam aumentar significativamente quando coadministrado com COBI. Isso é uma preocupação clínica, pois o aumento da exposição ao anticoagulante pode resultar em sangramento sem a segurança do monitoramento clínico de rotina. O objetivo deste estudo é determinar os efeitos das concentrações de estado estacionário de COBI e darunavir (DRV)/COBI na PK e PD de doses orais únicas de rivaroxabana.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

12

Estágio

  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos a 65 anos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

  • CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Um sujeito será considerado elegível para este estudo somente se todos os seguintes critérios forem atendidos:

  • Adultos com idades compreendidas entre os 18 e os 65 anos.
  • Índice de massa corporal entre 18 a 30 kg/m(2).
  • Considerado saudável com base no histórico médico, exame físico, sinais vitais e testes laboratoriais clínicos (testes de função hepática (LFTs: alanina transaminase [ALT], aspartato transaminase (AST), bilirrubina total menor ou igual ao limite superior do normal [ULN ] (com exceção dos participantes com síndrome de Gilbert), albumina dentro dos limites normais (WNL)], eGFR > 90 mL/min/1,73 m(2), PLT>150.000/microL, hemoglobina (Hgb) maior ou igual a 12 g/dL, aPTT menor ou igual a LSN, PTT menor ou igual a LSN, INR menor ou igual a LSN.
  • O sujeito concorda com o armazenamento de espécimes para pesquisas futuras.
  • Teste de gravidez de soro ou urina negativo para mulheres com potencial para engravidar.
  • Para indivíduos do sexo feminino, dispostos a evitar a gravidez (a) praticando a abstinência ou (b) usando métodos eficazes não hormonais e/ou de barreira de controle de natalidade, bem como evitando a amamentação ou fornecendo leite materno ao bebê durante o período do estudo. (visita inicial até o final do dia de estudo 20 mais menos 3)
  • Disposto a evitar o envolvimento em atividades como esportes de contato, incluindo esportes radicais, que podem aumentar o risco de sangramento devido a lesões corporais ou hematomas, durante o período do estudo (visita inicial até o final do dia de estudo 20 mais menos 3)
  • Disposição para renunciar ao consumo de álcool durante o período do estudo (visita inicial até o final do dia 20 do estudo mais menos 3)
  • Capaz de fornecer consentimento.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Um sujeito será inelegível para este estudo se um ou mais dos seguintes critérios forem atendidos:

  • Infecção por HIV, conforme determinado por ensaios sorológicos ou virológicos padrão para infecção por HIV.
  • Evidência laboratorial de infecção ativa ou crônica por hepatite A, B ou C.

  • História ou presença de qualquer um dos seguintes:

    • quaisquer condições médicas importantes que requeiram medicação diária frequente ou potencialmente prejudiquem a absorção, o metabolismo e a eliminação de medicamentos
    • qualquer outra condição que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo ou não ser do melhor interesse do sujeito na opinião do Investigador.
  • Participação atual em um protocolo de medicamento experimental em andamento ou uso de qualquer medicamento experimental dentro de 30 dias (com base na última dose recebida) antes do recebimento de qualquer medicamento/medicamento do estudo.

  • História ou presença do seguinte:

    • distúrbios hemorrágicos/hematológicos (por exemplo, anemia, hemofilia, etc.),
    • evento de sangramento grave/grande (intracraniano, gastrointestinal (GI), conforme avaliado por entrevista com o sujeito) ou
    • risco aumentado atual de sangramento
    • para mulheres, menorragia
  • Procedimento invasivo ou cirúrgico planejado dentro (antes ou depois) de 28 dias da participação no estudo.
  • A terapia com qualquer medicamento prescrito, de venda livre, fitoterápico ou holístico, incluindo contraceptivos hormonais por qualquer via, dentro de 5 meias-vidas do agente antes do recebimento de qualquer medicamento do estudo, não será permitida com a seguinte exceção:

A terapia intermitente ou de curta duração (<14 dias) com prescrição, vacinas ou medicamentos de venda livre será revisada pelos investigadores caso a caso para possíveis interações medicamentosas.

  • Incapacidade de obter acesso venoso para coleta de amostras.
  • Incapacidade de engolir cápsulas inteiras e/ou comprimidos.
  • Fêmea grávida.
  • Amamentação feminina.
  • A presença de diarréia persistente ou má absorção que possa interferir na capacidade do indivíduo de absorver drogas.
  • Uso de drogas ilícitas ou álcool
  • Uso de produtos de tabaco contendo nicotina, incluindo cigarros, vaping e tabaco de mascar.
  • Hipersensibilidade conhecida a rivaroxabana, apixabana, COBI ou DRV.
  • História de hipersensibilidade documentada à alergia à sulfa.
  • Receptor de transplante de órgãos.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Outro
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Estudo farmacocinético em voluntários saudáveis
Os participantes saudáveis ​​receberam uma dose única de 10 mg de rivaroxabana por via oral no dia 1 (fase 1), seguida de 150 mg de cobicistate uma vez ao dia dos dias 2 a 7 e uma dose única de 10 mg de rivaroxabana no dia 7 (fase 2). Os participantes receberam darunavir/cobicistate 800/150 mg uma vez ao dia dos dias 8 a 13, seguido de uma dose única de rivaroxabana 10 mg no dia 13 (fase 3). Amostras de sangue em série foram feitas nos dias 1, 7 e 13.
Medicamento: Cobicistat
Cada comprimido de Tybost contém 150 mg de cobicistate.
Outros nomes:
  • Tybost
Medicamento: Darunavir/Cobicistate
Cada comprimido de Prezcobix contém 800 mg de darunavir e 150 mg de cobicistate.
Outros nomes:
  • Prezcobix
Medicamento: Rivaroxabana
Cada comprimido de Xarelto contém 10 mg de rivaroxabana.
Outros nomes:
  • Xarelto

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Área sob a curva concentração versus tempo (AUC0-∞) para rivaroxabana
Prazo: Exposição total ao medicamento no ponto de tempo zero ao infinito nos dias 1, 7 e 13
A área sob a curva concentração versus tempo de 0 a infinito (AUC0-∞) após uma dose única de rivaroxabana 10 mg por via oral nos dias 1, 7 e 13 para medir a exposição total ao medicamento foi analisada pela regra trapezoidal linear ascendente/log descendente usando métodos não compartimentais com Phoenix WinNonlin® (versão 8.0; Pharsight Corporation, Mountain View, CA).
Exposição total ao medicamento no ponto de tempo zero ao infinito nos dias 1, 7 e 13
Área sob a curva de concentração versus tempo (AUC0-24h) para rivaroxabana
Prazo: 0 a 24 horas após a dose nos dias 1, 7 e 13
A área sob a curva concentração versus tempo (AUC0-24h) após uma dose única de 10 mg de rivaroxabana por via oral nos dias 1, 7 e 13 para medir a exposição total ao medicamento foi analisada pela regra trapezoidal linear ascendente/log descendente usando métodos não compartimentais com Phoenix WinNonlin® (versão 8.0; Pharsight Corporation, Mountain View, CA).
0 a 24 horas após a dose nos dias 1, 7 e 13
Concentração plasmática total máxima (Cmax) para rivaroxabana
Prazo: Até 24 horas após a dose nos dias 1, 7 e 13
A concentração plasmática total máxima (Cmax) após uma dose única de 10 mg de rivaroxabana por via oral nos dias 1, 7 e 13 foi analisada usando métodos não compartimentais com Phoenix WinNonlin® (versão 8.0; Pharsight Corporation, Mountain View, CA). A Cmax do rivaroxabano foi obtida diretamente por inspeção visual da concentração plasmática versus tempo ao longo de 24 horas após a dose.
Até 24 horas após a dose nos dias 1, 7 e 13
Tempo para concentração plasmática máxima (Tmax) para rivaroxabana
Prazo: Até 24 horas após a dose nos dias 1, 7 e 13
O tempo até a concentração plasmática máxima de rivaroxabana após uma dose única de 10 mg de rivaroxabana por via oral nos dias 1, 7 e 13 foi analisado usando métodos não compartimentados com Phoenix WinNonlin® (versão 8.0; Pharsight Corporation, Mountain View, CA). O Tmax da rivaroxabana foi obtido diretamente por inspeção visual da concentração plasmática versus o tempo durante 24 horas após a dose.
Até 24 horas após a dose nos dias 1, 7 e 13
Meia-vida de eliminação terminal (t½) da rivaroxabana
Prazo: Até 24 horas após a dose nos dias 1, 7 e 13
A meia-vida de eliminação terminal (t½) da rivaroxabana após uma dose única de 10 mg de rivaroxabana por via oral nos dias 1, 7 e 13 foi analisada usando métodos não compartimentados com Phoenix WinNonlin® (versão 8.0; Pharsight Corporation, Mountain View, CA). A constante da taxa de eliminação aparente (λZ) foi determinada calculando o valor absoluto da inclinação da regressão log-linear de pelo menos 3 pontos do gráfico concentração plasmática-tempo. O t½ foi calculado como 0,693/constante de taxa de eliminação aparente (λZ).
Até 24 horas após a dose nos dias 1, 7 e 13
Liberação Oral Aparente (CL/F) para Rivaroxabana
Prazo: Até 24 horas após a dose nos dias 1, 7 e 13
A depuração oral aparente (CL/F) de rivaroxabana após uma dose única de 10 mg de rivaroxabana por via oral nos dias 1, 7 e 13 foi analisada usando métodos não compartimentados com Phoenix WinNonlin® (versão 8.0; Pharsight Corporation, Mountain View, CA). CL/F foi calculado como 10 mg ÷ AUC0-tau para rivaroxabana.
Até 24 horas após a dose nos dias 1, 7 e 13
Volume aparente de distribuição (V/F) para rivaroxabana
Prazo: Até 24 horas após a dose nos dias 1, 7 e 13
O volume aparente de distribuição (V/F) de rivaroxabana após uma dose única de 10 mg de rivaroxabana por via oral nos dias 1, 7 e 13 foi analisado usando métodos não compartimentados com Phoenix WinNonlin® (versão 8.0; Pharsight Corporation, Mountain View, CA).
Até 24 horas após a dose nos dias 1, 7 e 13
Concentração plasmática total mínima (Cmin) para rivaroxabana
Prazo: Até 24 horas após a dose nos dias 1, 7 e 13
A concentração plasmática total mínima (Cmin) de rivaroxabana após uma dose única de 10 mg de rivaroxabana por via oral nos dias 1, 7 e 13 foi analisada usando métodos não compartimentais com Phoenix WinNonlin® (versão 8.0; Pharsight Corporation, Mountain View, CA). A Cmin para rivaroxabana foi obtida diretamente por inspeção visual da concentração plasmática versus tempos superiores a 24 horas após a dose.
Até 24 horas após a dose nos dias 1, 7 e 13

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
(2) EAs e valores laboratoriais anormais, conforme classificados de acordo com a tabela de EA da DAIDS e a Escala de Grau de Toxicidade para Adultos e Adolescentes Saudáveis ​​Voluntários Inscritos na tabela de EAs de Ensaios de Vacinas Preventivas (somente bilirrubina total).
Prazo: Dias 1, 7 e 13 nos seguintes horários: Braço A (rivaroxabana): tempos 0 (pré-dose), 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 horas pós-dose. Braço B (apixaban): vezes 0 (pré-dose), 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 e 24 horas pós-dose
(2) Avaliar a segurança da coadministração de anticoagulantes orais (rivaroxabana, apixabana) isoladamente e em combinação com cobicistate ou darunavir/cobicistate em voluntários saudáveis ​​por meio da documentação de eventos adversos (EAs) de acordo com a Tabela de EA da Divisão de AIDS (DAIDS) para Classificação da Tabela de Gravidade de Eventos Adversos Adultos e Pediátricos e da Escala de Classificação de Toxicidade para Adultos Saudáveis ​​e Adolescentes Voluntários Inscritos em Tabela de AE ​​de Ensaios de Vacinas Preventivas (somente bilirrubina total).
Dias 1, 7 e 13 nos seguintes horários: Braço A (rivaroxabana): tempos 0 (pré-dose), 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 horas pós-dose. Braço B (apixaban): vezes 0 (pré-dose), 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 e 24 horas pós-dose
(1) Área sob a curva de efeito para fator Xa, aPTT e PT de 0 a 24 horas (AUEC0-24), e a taxa de efeito máximo sobre a linha de base (ERmax),
Prazo: Dias 1, 7 e 13 nos seguintes horários: Braço A (rivaroxabana): tempos 0 (pré-dose), 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 horas pós-dose. Braço B (apixaban): vezes 0 (pré-dose), 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 e 24 horas pós-dose.
(1) Caracterizar a DP (anti FXa, aPTT, PT/INR) de anticoagulantes orais (rivaroxabana, apixabana) isoladamente e em combinação com cobicistate ou darunavir/cobicistate em voluntários saudáveis.
Dias 1, 7 e 13 nos seguintes horários: Braço A (rivaroxabana): tempos 0 (pré-dose), 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 horas pós-dose. Braço B (apixaban): vezes 0 (pré-dose), 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 e 24 horas pós-dose.

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

National Institutes of Health Clinical Center (CC)

Investigadores

  • Investigador principal: Colleen M Hadigan, M.D., National Institutes of Health Clinical Center (CC)

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Links úteis

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

4 de junho de 2019

Conclusão Primária (Real)

10 de dezembro de 2022

Conclusão do estudo (Real)

10 de dezembro de 2022

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

5 de março de 2019

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

5 de março de 2019

Primeira postagem (Real)

6 de março de 2019

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Estimado)

1 de dezembro de 2023

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

29 de novembro de 2023

Última verificação

1 de abril de 2023

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • 190063
  • 19-CC-0063

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

NÃO

Descrição do plano IPD

.Dados de participantes individuais não serão relatados ou compartilhados. A equipe do estudo é a única pessoa que tem acesso aos dados individuais dos participantes. Todos os dados serão analisados ​​e relatados de forma agregada.

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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