L'impact de la modification de la dose d'aspirine sur la réponse immunitaire innée - Une thérapie à faible dose d'aspirine réduira-t-elle la réponse à l'endotoxine (WILLOW TREE)

Les participants potentiels contacteront l'équipe de recherche en réponse à l'annonce. l'équipe de recherche fixera ensuite un rendez-vous de dépistage au Centre de recherche clinique (CRF) de l'Hôpital général du Nord. Ils se verront offrir la possibilité de recevoir une copie de la fiche d'information du participant à l'étude avant le rendez-vous de sélection, sinon ils la recevront à leur arrivée au CRF et auront tout le temps qu'ils souhaitent pour la lire.

Lors du rendez-vous de dépistage (visite 1), un membre médicalement qualifié de l'équipe de recherche discutera avec le participant potentiel du contexte, de la justification, de la conception, des exigences et des risques de l'étude. Le participant potentiel aura la possibilité de poser toutes les questions qu'il souhaite et sa compréhension des points clés sera vérifiée. S'ils acceptent alors de signer le formulaire de consentement, ils le feront et les membres médicalement qualifiés de l'équipe de recherche prenant le consentement le signeront également. Le participant recevra une copie du formulaire signé pour ses dossiers. Une fois le consentement écrit obtenu, les participants seront interrogés pour obtenir des informations sur leurs données démographiques, leurs antécédents médicaux et leurs médicaments. Ils subiront un examen physique, verront leurs signes vitaux et leur taille/poids enregistrés, et se feront prélever du sang dans une veine pour des tests de sécurité.

Lors de la visite 2, qui devrait avoir lieu dans les 14 jours suivant la visite 1 mais pas avant que les résultats des tests sanguins de sécurité ne soient connus, le consentement en cours, tout nouvel événement indésirable et tout changement de médicament seront enregistrés. Les signes vitaux seront vérifiés et un examen physique effectué. L'équipe de recherche examinera les résultats des tests sanguins de sécurité et, en combinaison avec les informations recueillies lors de la visite 1, déterminera si le participant répond à tous les critères d'inclusion et à aucun des critères d'exclusion, et donc s'il peut procéder à la randomisation, ce qui être effectuée à l'aide d'un système électronique (en ligne) conçu à cet effet, enveloppescellées.com.

Les participants seront randomisés pour recevoir l'un des 8 schémas thérapeutiques suivants, pendant 10 jours, au cours de la première période de l'étude :

• pas de drogue
• Ticagrelor 180 milligrammes (mg) en dose de charge le dernier jour
• Aspirine 20 mg BD
• Aspirine 20 mg BD, plus ticagrélor 180 mg en dose de charge le dernier jour
• Aspirine 75 mg une fois par jour (OD)
• Aspirine 75 mg, plus ticagrélor 180 mg en dose de charge le dernier jour
• Aspirine 300 mg une fois par jour
• Aspirine 300 mg 1 fois par jour, plus ticagrélor 180 mg en dose de charge le dernier jour

Les participants recevront la fourniture de médicaments à l'étude pour la première période et seront informés du moment où ils doivent les prendre. L'aspirine sera fournie sous forme de poudre soluble dans des sachets de 100 mg qui seront utilisés pour préparer des doses de 20 mg, 75 mg et 300 mg. Si requis par l'étude pour prendre de l'aspirine, ils seront formés à la préparation de la bonne dose, munis d'instructions écrites illustrées et d'un équipement approprié pour cela. Ils subiront une prise de sang et une collecte d'urine pour les tests de référence, et subiront des mesures du temps de saignement, au moyen desquelles un brassard gonflable (du type utilisé pour mesurer la pression artérielle) est gonflé à une basse pression autour du bras, 3 petites coupures dans le peau de l'avant-bras sont réalisées à l'aide de lancettes à ressort conçues pour minimiser l'inconfort, et le temps nécessaire pour que les coupures arrêtent de saigner est mesuré.

Les participants prendront ensuite leur traitement d'étude attribué pendant 10 à 14 jours (période de médication 1), et il leur sera demandé de ne pas le prendre le matin de la visite 3.

Lors de la visite 3, qui a lieu après 10 à 14 jours de traitement à l'étude, les participants assisteront à nouveau au CRF, cette fois pendant une journée complète. Le consentement continu, tout nouvel événement indésirable pertinent et tout changement de médicament seront enregistrés. Les participants subiront un examen physique et une vérification des signes vitaux pour s'assurer qu'ils restent en bonne santé. Une canule intraveineuse (du type généralement utilisé pour un « goutte-à-goutte ») sera insérée dans une veine de chaque bras. Une canule (canule A) sera utilisée pour le prélèvement sanguin et l'autre (canule B) pour l'injection/perfusion tout au long de la journée. Le sang sera prélevé de la canule A pour les tests de l'étude, le temps de saignement sera mesuré et l'urine sera collectée. Il sera ensuite demandé aux participants de prendre la dernière dose du médicament de l'étude pour la période 1, incluant, lorsque cela est spécifié par le protocole, une dose de charge de ticagrelor administrée sous la forme de 2 comprimés orodispersibles à 90 mg. Les médicaments non utilisés seront recueillis, comptés et retournés à la Pharmacie générale du Nord.

30 minutes plus tard, une perfusion ("goutte-à-goutte") de solution saline normale sera lancée par la canule B pour s'assurer que les participants sont bien hydratés. Cela durera 3 heures et 30 minutes au total. 30 minutes après le début de la perfusion, les signes vitaux seront vérifiés, le sang sera prélevé de la canule A, le temps de saignement sera mesuré et une injection d'une dose ajustée au poids d'endotoxine bactérienne stérile sera administrée via la canule B.

Du sang supplémentaire pour les tests d'étude sera prélevé 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4 et 6 heures après l'injection d'endotoxine. L'urine sera collectée 1, 2, 4 et 6 heures après l'injection d'endotoxine. Le temps de saignement sera mesuré 3 heures après l'injection d'endotoxine. À partir du moment de l'administration de l'endotoxine jusqu'à 6 heures après celle-ci, les participants seront connectés à un moniteur cardiaque continu et les signes vitaux seront vérifiés à 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4 et 6 heures après l'injection de l'endotoxine. Tout événement indésirable à signaler sera enregistré tout au long de la journée. À la fin de la journée (6 heures après l'injection d'endotoxine), si les participants se sentent bien, ils seront autorisés à rentrer chez eux, mais s'il y a des inquiétudes, des dispositions seront prises pour qu'ils restent plus tard, si nécessaire pendant la nuit, au sein du CRF ou d'un service du Hôpital général du Nord.

Le lendemain de la visite 3, les participants seront contactés par téléphone par un membre de l'équipe de recherche (visite 4). Le consentement continu, tout nouvel événement indésirable pertinent et tout changement de médicament seront enregistrés. S'il y a des préoccupations soulevées par le participant ou l'investigateur, des dispositions seront prises pour un examen en personne par un membre médicalement qualifié de l'équipe de recherche du CRF.

Il y aura alors une interruption de la médication à l'étude d'au moins cinq semaines. Cela permet de s'assurer que tous les effets de l'endotoxine et/ou du médicament à l'étude se sont complètement dissipés avant la prochaine étape de l'essai. 10 à 14 jours après la visite 3, les participants seront contactés par téléphone par un membre de l'équipe de recherche (visite 4). Le consentement continu, tout nouvel événement indésirable pertinent et tout changement de médicament seront enregistrés. S'il y a des préoccupations soulevées par le participant ou l'investigateur, des dispositions seront prises pour un examen en personne par un membre médicalement qualifié de l'équipe de recherche du CRF.

Lors de la visite 6, les participants participeront à une visite clinique au CRF. Le consentement continu, les nouveaux événements pertinents et les changements de médicaments seront enregistrés. Les signes vitaux seront vérifiés, un examen physique effectué et des tests sanguins de sécurité effectués. Un nouvel ensemble de médicaments sera fourni au participant, avec une formation appropriée sur le dosage de l'aspirine si nécessaire. Les médicaments que le participant devra prendre pendant les 10 à 14 prochains jours (période de médication 2) seront déterminés par ce qui lui a été alloué pendant la période de médication 1 :

• S'il n'a reçu aucun médicament en période 1, ne pas recevoir d'aspirine en période 2 mais recevoir une dose de charge de 180 mg de ticagrélor le dernier jour de la période 2
• Si n'a pas reçu d'aspirine mais a reçu une dose de charge de 180 mg de ticagrelor le dernier jour de la période 1, ne recevoir aucun médicament pendant la période 2
• Si a reçu de l'aspirine 20 mg BD mais pas de ticagrélor pendant la période 1, recevoir de l'aspirine 20 mg BD pendant la période 2 plus une dose de charge de 180 mg de ticagrelor le dernier jour de la période 2
• Si a reçu de l'aspirine 20 mg BD plus une dose de charge de 180 mg de ticagrelor le dernier jour de la période 1, pour recevoir de l'aspirine 20 mg BD et pas de ticagrélor dans la période 2.
• Si a reçu de l'aspirine 75 mg 1 fois par jour mais pas de ticagrélor pendant la période 1, recevoir de l'aspirine 75 mg 1 fois par jour pendant la période 2 plus une dose de charge de 180 mg de ticagrelor le dernier jour de la période 2
• Si a reçu de l'aspirine 75 mg 1 fois par jour plus une dose de charge de 180 mg de ticagrelor le dernier jour de la période 1, pour recevoir de l'aspirine 75 mg 1 fois par jour et pas de ticagrélor pendant la période 2.
• Si a reçu de l'aspirine 300 mg 1 fois par jour mais pas de ticagrelor pendant la période 1, recevoir de l'aspirine 300 mg 1 fois par jour pendant la période 2 plus une dose de charge de 180 mg de ticagrélor le dernier jour de la période 2
• Si a reçu de l'aspirine 300 mg 1 fois par jour plus une dose de charge de 180 mg de ticagrélor le dernier jour de la période 1, recevoir de l'aspirine 300 mg 1 fois par jour et pas de ticagrélor pendant la période 2.

Les participants prendront ensuite leur traitement à l'étude pendant 10 à 14 jours (période de médication 2) et il leur sera demandé de ne pas le prendre le matin de la visite 7.

Les visites 7, 8 et 9 seront une autre visite d'une journée complète au CRF suivie d'un appel téléphonique le lendemain et après 10 à 14 jours. Celles-ci suivront exactement le même processus que les visites 3, 4 et 5. À ce stade, leur implication dans l'étude prendra fin et ils seront remerciés pour leur participation.