El impacto de la modificación de la dosis de aspirina en la respuesta inmunitaria innata: la terapia con dosis más bajas de aspirina reducirá la respuesta a la endotoxina (WILLOW TREE)

Los posibles participantes se pondrán en contacto con el equipo de investigación en respuesta al anuncio. Luego, el equipo de investigación programará una cita de evaluación en el Centro de Investigación Clínica (CRF, por sus siglas en inglés) en el Hospital General del Norte. Se les ofrecerá la posibilidad de que se les envíe una copia de la hoja de información del participante para el estudio antes de la cita de selección; de lo contrario, la recibirán a su llegada al CRF y se les dará todo el tiempo que deseen para leerla.

En la cita de selección (visita 1), un miembro médicamente calificado del equipo de investigación discutirá con el posible participante los antecedentes, la justificación, el diseño, los requisitos y el riesgo del estudio. El participante potencial tendrá la oportunidad de hacer las preguntas que desee y se comprobará su comprensión de los puntos clave. Si luego están dispuestos a firmar el formulario de consentimiento, lo harán y los miembros médicamente calificados del equipo de investigación que toman el consentimiento también lo firmarán. El participante recibirá una copia del formulario firmado para sus registros. Una vez obtenido el consentimiento por escrito, se entrevistará a los participantes para obtener información sobre sus datos demográficos, historial médico y medicamentos. Se someterán a un examen físico, se registrarán sus signos vitales y su altura/peso, y se les extraerá sangre de una vena para realizar pruebas de seguridad.

En la visita 2, que debe ocurrir dentro de los 14 días posteriores a la visita 1, pero no antes de que se conozcan los resultados de los análisis de sangre de seguridad, se registrará el consentimiento continuo, cualquier evento adverso nuevo y cambios en la medicación. Se controlarán los signos vitales y se realizará un examen físico. El equipo de investigación revisará los resultados de los análisis de sangre de seguridad y, en combinación con la información recopilada en la visita 1, determinará si el participante cumple con todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión y, por lo tanto, si puede proceder a la aleatorización, que realizarse mediante un sistema electrónico (online) diseñado a tal efecto, SealedEnvelope.com.

Los participantes serán aleatorizados para recibir uno de los siguientes 8 regímenes de tratamiento, durante 10 días, durante el primer período del estudio:

• no drogas
• Ticagrelor 180 miligramos (mg) como dosis de carga el último día
• Aspirina 20 mg BD
• Aspirina 20 mg BD, más ticagrelor 180 mg como dosis de carga el último día
• Aspirina 75 mg una vez al día (OD)
• Aspirina 75 mg más ticagrelor 180 mg como dosis de carga el último día
• Aspirina 300 mg OD
• Aspirina 300 mg OD, más ticagrelor 180 mg como dosis de carga el último día

Los participantes recibirán el suministro del medicamento del estudio para el primer período y se les indicará cuándo tomarlo. La aspirina se suministrará como una preparación de polvo soluble en sobres de 100 mg que se utilizarán para preparar dosis de 20 mg, 75 mg y 300 mg. Si el estudio requiere que tomen aspirina, se les capacitará en la preparación de la dosis correcta, se les proporcionarán instrucciones escritas e ilustradas y el equipo adecuado para ello. Se les extraerá sangre y se recolectará orina para las pruebas de referencia, y se les medirá el tiempo de sangrado, mediante el cual se infla un manguito inflable (del tipo que se usa para medir la presión arterial) a una presión baja alrededor del brazo, 3 pequeños cortes en el piel del antebrazo se hacen usando lancetas con resorte diseñadas para minimizar la incomodidad, y se mide el tiempo que tardan los cortes en detener el sangrado.

Luego, los participantes tomarán su tratamiento de estudio asignado durante 10 a 14 días (período de medicación 1), y se les pedirá que no lo tomen en la mañana de la visita 3.

En la visita 3, que ocurre después de 10 a 14 días de la medicación del estudio, los participantes volverán a asistir al CRF, esta vez durante un día completo. Se registrará el consentimiento continuo, cualquier nuevo evento adverso relevante y cambios en la medicación. Los participantes se someterán a un examen físico y control de signos vitales para garantizar que se mantengan bien. Se insertará una cánula intravenosa (del tipo que normalmente se usa para un "goteo") en una vena de cada brazo. Una cánula (cánula A) se utilizará para la toma de muestras de sangre y la otra (cánula B) para la inyección/perfusión durante el transcurso del día. Se extraerá sangre de la cánula A para las pruebas del estudio, se medirá el tiempo de sangrado y se recolectará la orina. A continuación, se pedirá a los participantes que tomen la última dosis del medicamento del estudio para el período 1, incluida, cuando lo especifique el protocolo, una dosis de carga de ticagrelor administrada en forma de 2 comprimidos bucodispersables de 90 mg. Los medicamentos no utilizados serán recolectados, contados y devueltos a Northern General Pharmacy.

30 minutos después, se iniciará una infusión ("goteo") de solución salina normal a través de la cánula B para garantizar que los participantes estén bien hidratados. Esto continuará durante 3 horas y 30 minutos en total. 30 minutos después de la infusión, se controlarán los signos vitales, se tomarán muestras de sangre de la cánula A, se medirá el tiempo de sangrado y se administrará una inyección de una dosis ajustada al peso de endotoxina bacteriana estéril a través de la cánula B.

Se extraerá más sangre para pruebas de estudio 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4 y 6 horas después de la inyección de endotoxina. La orina se recolectará 1, 2, 4 y 6 horas después de la inyección de endotoxina. El tiempo de sangrado se medirá 3 horas después de la inyección de endotoxina. Desde el momento de la administración de la endotoxina hasta 6 horas después de la misma, los participantes estarán conectados a un monitor cardíaco continuo y se controlarán los signos vitales a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4 y 6 horas después de la inyección de la endotoxina. Cualquier evento adverso notificable se registrará a lo largo del día. Al final del día (6 horas después de la inyección de endotoxina), si los participantes se sienten bien, se les permitirá volver a casa, pero si hay alguna inquietud, se harán arreglos para que se queden más tarde, si es necesario durante la noche, dentro del CRF o en una sala del Hospital General del Norte.

Al día siguiente de la visita 3, los participantes serán contactados telefónicamente por un miembro del equipo de investigación (visita 4). Se registrará el consentimiento continuo, cualquier nuevo evento adverso relevante y cambios en la medicación. Si hay alguna inquietud planteada por el participante o el investigador, se harán arreglos para una revisión en persona por parte de un miembro médicamente calificado del equipo de investigación en el CRF.

Luego habrá una interrupción en la medicación del estudio de al menos cinco semanas. Esto es para garantizar que cualquier efecto de la endotoxina y/o la medicación del estudio hayan desaparecido por completo antes de la siguiente etapa del ensayo. A los 10-14 días después de la visita 3, un miembro del equipo de investigación contactará telefónicamente con los participantes (visita 4). Se registrará el consentimiento continuo, cualquier nuevo evento adverso relevante y cambios en la medicación. Si hay alguna inquietud planteada por el participante o el investigador, se harán arreglos para una revisión en persona por parte de un miembro médicamente calificado del equipo de investigación en el CRF.

En la visita 6, los participantes asistirán a una visita clínica en el CRF. Se registrará el consentimiento en curso, los nuevos eventos relevantes y los cambios de medicamentos. Se controlarán los signos vitales, se realizará un examen físico y se tomarán análisis de sangre de seguridad. Se proporcionará un nuevo conjunto de medicamentos al participante, con la capacitación adecuada en la dosificación de aspirina si es necesario. El medicamento que se le pedirá al participante que tome durante los próximos 10 a 14 días (período de medicación 2) estará determinado por lo que se le asignó en el período de medicación 1:

• Si no recibió ningún fármaco en el período 1, no recibir aspirina en el período 2 pero recibir una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor el último día del período 2
• Si no recibió aspirina pero recibió una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor el último día del período 1, no recibirá medicamento en el período 2
• Si recibió aspirina 20 mg dos veces al día pero no ticagrelor en el período 1, recibir aspirina 20 mg dos veces al día en el período 2 más una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor el último día del período 2
• Si recibió aspirina 20 mg dos veces al día más una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor el último día del período 1, recibir aspirina 20 mg dos veces al día y no recibir ticagrelor en el período 2.
• Si recibió aspirina 75 mg OD pero no ticagrelor en el período 1, recibir aspirina 75 mg OD en el período 2 más una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor el último día del período 2
• Si recibió aspirina 75 mg OD más una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor en el último día del período 1, recibir aspirina 75 mg OD y sin ticagrelor en el período 2.
• Si recibió aspirina 300 mg OD pero no ticagrelor en el período 1, recibir aspirina 300 mg OD en el período 2 más una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor el último día del período 2
• Si recibió aspirina 300 mg OD más una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor en el último día del período 1, recibir aspirina 300 mg OD y sin ticagrelor en el período 2.

Luego, los participantes tomarán su tratamiento de estudio asignado durante 10 a 14 días (período de medicación 2) y se les pedirá que no lo tomen en la mañana de la visita 7.

Las visitas 7, 8 y 9 serán otra visita de día completo al CRF seguida de una llamada telefónica al día siguiente y después de 10 a 14 días. Estos seguirán exactamente el mismo proceso que las visitas 3, 4 y 5. En este momento finalizará su participación en el estudio y se le agradecerá su participación.