MSC-DNX-2401 dans le traitement des patients atteints de gliome de haut grade récurrent

Critère d'intégration:

Les sujets doivent répondre aux critères d'inclusion suivants pour être éligibles et s'inscrire :

1. Les sujets doivent être disposés et capables de fournir un consentement éclairé, subir et se conformer à toutes les évaluations de l'étude et respecter le calendrier du protocole.
2. Les patients atteints de GBM malin récurrent ou de gliosarcome seront éligibles. Les patients atteints d'astrocytome anaplasique récurrent avec le gène IDH-1 de type sauvage seront également éligibles s'il existe une masse rehaussée significative à l'IRM (≥ 1,0 cm de diamètre avec une limite supérieure de 5 cm de diamètre maximal) car leur pronostic/comportement est similaire à celui du GBM . Les sujets avec un diagnostic initial d'un astrocytome de grade 2 ou 3 mutant IDH sont également éligibles à la récidive si une biopsie à la récidive est déterminée comme étant un astrocytome de grade 4 mutant IDH, et il y a une masse de renforcement significative à l'IRM (≥ 1,0 cm dans diamètre avec une limite supérieure de 5 cm de diamètre maximal). Un rapport de pathologie constitue une documentation adéquate de l'histologie pour l'inclusion dans l'étude.
3. Les patients doivent montrer des preuves sans équivoque de récidive ou de progression de la tumeur par IRM après échec d'une résection chirurgicale, d'une biopsie, d'une chimiothérapie ou d'une radiothérapie antérieure. Une IRM de base doit être effectuée dans les 24 jours précédant l'inscription. La biopsie est encouragée au moment de la récidive s'il n'est pas clair qu'il y a une tumeur récurrente. Cependant, la biopsie n'est pas nécessaire si le médecin praticien pense qu'il existe des preuves radiographiques et cliniques adéquates de récidive.
4. Patients masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans.
5. Les patients doivent pouvoir subir un traitement endovasculaire basé sur des études Doppler montrant une ACI à moins de 50 % occluse.
6. Pour les patients subissant une résection pour des critères biologiques, les tumeurs doivent être chirurgicalement résécables au moment de l'évaluation de base et la craniotomie pour la résection de la tumeur est indiquée dans le cadre de leurs soins médicaux standard.
7. Les tumeurs doivent avoir un diamètre ≥ 1,0 cm avec une limite supérieure de 5 cm de diamètre maximal.
8. Les patients doivent avoir un score de performance de Karnofsky ≥ 70.
9. Les patients doivent avoir une espérance de vie d'au moins 16 semaines.
10. Les patients doivent avoir une fonction médullaire adéquate (nombre absolu de granulocytes > 1 500 et numération plaquettaire > 75 000), une fonction hépatique adéquate (SGPT et SGOT et bilirubine < 2 fois les valeurs normales institutionnelles) et une fonction rénale adéquate (créatinine < 2,0 fois la normale institutionnelle) avant de commencer la thérapie.
11. Temps de prothrombine/rapport normalisé international (PT/INR) ou temps de thromboplastine partielle (PTT) ≤ 1,5 x LSN.

12. Les sujets qui ont reçu les chimiothérapies suivantes doivent les avoir terminées dans les périodes de temps suivantes avant la ligne de base/jour 0 de l'administration du hMSC-DNX2401 avec récupération de tout effet toxique lié au médicament au grade 1 ou moins :

    • Quatre semaines d'agents cytotoxiques (3 semaines de procarbazine ou de témozolomide, 2 semaines de vincristine)
    • 6 semaines à partir de nitrosourées (CCNU, BCNU)
    • Quatre semaines à partir de tout agent d'investigation ciblé
    • Une semaine à partir d'agents non cytotoxiques
13. Cette étude a été conçue pour inclure les femmes et les minorités, mais n'a pas été conçue pour mesurer les différences d'effets d'intervention. Les hommes et les femmes seront recrutés sans distinction de sexe.

14. Aucune exclusion à cette étude ne sera fondée sur la race. Les minorités seront activement recrutées pour participer. La population de patients atteints de gliome malin traités au MDACC au cours de l'année écoulée est la suivante :

    • Amérindien ou natif de l'Alaska - 0
    • Asiatique ou insulaire du Pacifique -
    • Noir, pas d'origine hispanique - 3%
    • Hispanique - 6%
    • Blanc, pas d'origine hispanique - 88%
    • Autre ou Inconnu - 2%
    • Total - 100%
15. Les patients doivent être à 8 semaines de la radiothérapie pour minimiser le risque de modifications de l'IRM liées à la radionécrose qui pourraient être diagnostiquées à tort comme une progression de la maladie, ou 4 semaines si une nouvelle lésion, par rapport à l'IRM pré-radiation, se développe en dehors de la radiothérapie primaire domaine (au-delà de la ligne d'isodose de 80 %). Cependant, si une biopsie est entreprise avant ces heures et que cette biopsie documente des preuves histologiques d'une maladie récurrente, les patients seront éligibles quel que soit le temps après la radiothérapie.
16. Les patients doivent être disposés à renoncer à d'autres médicaments cytotoxiques et non cytotoxiques ou à une radiothérapie contre la tumeur pendant leur inscription à l'étude.
17. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif lors du dépistage.

18. Les sujets et leurs partenaires doivent être disposés à utiliser une contraception efficace pendant l'étude et jusqu'à 6 mois après l'administration de hMSC-DNX2401. Contraceptifs dont l'utilisation est acceptable dans cette étude :

    • Utiliser deux fois la protection normale de la contraception (c'est-à-dire une double barrière) en utilisant un préservatif ET une gelée ou une mousse spermicide, ou un diaphragme ET une gelée ou une mousse spermicide. Une gelée ou une mousse spermicide doit être utilisée en plus d'une méthode barrière (par exemple, préservatif ou diaphragme)
    • Pilules contraceptives ("La pilule")
    • Contraception de dépôt ou injectable
    • DIU (dispositif intra-utérin)
    • Patch contraceptif (par exemple, Othro Evra®)
    • NuvaRing®
    • Stérilisation chirurgicale (c.-à-d. ligature des trompes ou hystérectomie pour les femmes ou vasectomie pour les hommes)

Critère d'exclusion:

1. Histologie autre que GBM, gliosarcome, astrocytome de type sauvage IDH de grade III ou astrocytome mutant IDH de grade 4.
2. Foyers tumoraux détectés sous la tente ou au-delà de la voûte crânienne.
3. Tumeur dans la fosse postérieure.
4. Tumeur à propagation leptoméningée.
5. Difficulté à obtenir un accès vasculaire pour une procédure percutanée.
6. Sténose carotidienne ipsilatérale (> 50 %, selon les études Doppler).
7. Thrombophilies ou maladies hématologiques primaires.
8. Transfusions ou médicaments (G-CSF) pour traiter la pancytopénie ou d'autres affections hématologiques < 28 jours avant l'administration initiale/jour 0/hMSC-DNX2401.
9. Biologique/immunothérapie dans les 2 semaines suivant le départ.
10. Preuve clinique ou de laboratoire de troubles inflammatoires et/ou auto-immuns.
11. Toute contre-indication à subir une IRM telle que : personnes portant un stimulateur cardiaque, des fils de stimulateur épicardique, des pompes à perfusion, des clips chirurgicaux et/ou d'anévrisme, des éclats d'obus, des prothèses métalliques, des implants avec des propriétés magnétiques potentielles, des corps métalliques dans les yeux, etc. De plus, les sujets doivent présenter une tumeur évaluable par IRM.
12. Femmes enceintes ou allaitantes.
13. Preuve d'une infection active non contrôlée ou de conditions médicales intercurrentes instables ou graves. Tous les sujets doivent être apyrétiques (c'est-à-dire
14. Toute condition médicale qui exclut la chirurgie ou le traitement endovasculaire
15. Alcoolisme (dépendance), abus d'alcool ou de substances dans les douze (12) mois précédant le dépistage ayant causé des conséquences sur la santé.
16. Sujets immunodéprimés ou atteints de maladies auto-immunes, d'hépatite active (tests de la fonction hépatique > 2 fois la normale) ou de séropositivité pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
17. Preuve de diathèse hémorragique ou utilisation d'anticoagulants ou de tout médicament susceptible d'augmenter le risque de saignement qui ne peut être arrêté avant la chirurgie. Si le médicament peut être interrompu avant l'injection de DNX-2401, le sujet peut être éligible après consultation avec le responsable de l'étude. L'héparine de faible poids et le Lovenox (énoxaparine) administrés sur une base limitée temporaire pour la prophylaxie post-opératoire de la TVP sont autorisés.
18. Antécédents ou diagnostic actuel de toute condition médicale ou psychologique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait interférer avec la capacité du sujet à participer ou son incapacité à obtenir un consentement éclairé en raison de problèmes psychiatriques ou médicaux compliqués.
19. Encéphalite, sclérose en plaques ou autre infection du système nerveux central (SNC) ou maladie primaire du SNC qui interférerait avec l'évaluation du sujet.
20. Sujets atteints du syndrome de Li-Fraumini connu ou présentant un déficit connu de la lignée germinale dans le gène du rétinoblastome ou ses voies associées.
21. Sujets atteints de maladies systémiques ou majeures importantes, y compris, mais sans s'y limiter : insuffisance cardiaque congestive, cardiopathie ischémique, maladie cérébrovasculaire (antécédents d'accidents vasculaires cérébraux ou d'AIT dans la distribution des gros vaisseaux ou des petits vaisseaux), maladie rénale ou insuffisance rénale, maladie hépatique active, transplantation d'organe , ou trouble psychiatrique important.
22. Inscription à une étude clinique thérapeutique concomitante.
23. Toute condition qui empêche le respect du protocole ou l'adhésion à la thérapie.
24. Pour les patients inscrits dans la phase biologique de l'étude, les patients seront exclus si, dans l'évaluation du chirurgien, après résection de la tumeur, il existe une forte probabilité d'injection de BM-hMSC-DNX2401 dans les ventricules.