MSC-DNX-2401 en el tratamiento de pacientes con glioma de alto grado recurrente

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben cumplir con los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles e inscribirse:

1. Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de dar su consentimiento informado, someterse y cumplir con todas las evaluaciones del estudio y cumplir con el programa del protocolo.
2. Los pacientes con GBM maligno recurrente o gliosarcoma serán elegibles. Los pacientes con astrocitoma anaplásico recidivante con el gen IDH-1 de tipo salvaje también serán elegibles si hay una masa con realce significativo en la resonancia magnética (≥1,0 cm de diámetro con un límite superior de 5 cm de diámetro máximo) porque su pronóstico/comportamiento es similar al GBM . Los sujetos con un diagnóstico inicial de un astrocitoma de grado 2 o 3 con mutación de IDH también son elegibles en caso de recurrencia si se determina que la biopsia en la recurrencia es un astrocitoma de grado 4 con mutación de IDH y hay una masa con realce significativo en la resonancia magnética (≥1,0 cm en diámetro con límite superior de 5 cm de diámetro máximo). Un informe patológico constituye una documentación adecuada de la histología para la inclusión en el estudio.
3. Los pacientes deben mostrar evidencia inequívoca de recurrencia o progresión del tumor mediante resonancia magnética después de una resección quirúrgica previa, biopsia, quimioterapia o radiación. Se debe realizar una resonancia magnética de referencia dentro de los 24 días anteriores al registro. Se alienta la biopsia en el momento de la recurrencia si no está claro que hay un tumor recurrente. Sin embargo, no se requiere una biopsia si el médico practicante cree que existe evidencia radiográfica y clínica adecuada para la recurrencia.
4. Pacientes masculinos o femeninos ≥ 18 años de edad.
5. Los pacientes deben poder someterse a un tratamiento endovascular basado en estudios Doppler que muestren una ACI con una oclusión inferior al 50%.
6. Para los pacientes que se someten a una resección por criterios de valoración biológicos, los tumores deben ser resecables quirúrgicamente en el momento de la evaluación inicial y la craneotomía para la resección del tumor está indicada como parte de su atención médica estándar.
7. Los tumores deben tener ≥1,0 ​​cm de diámetro con un límite superior de 5 cm de diámetro máximo.
8. Los pacientes deben tener una puntuación de rendimiento de Karnofsky ≥ 70.
9. Los pacientes deben tener una esperanza de vida de al menos 16 semanas.
10. Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea (recuento absoluto de granulocitos > 1500 y recuento de plaquetas > 75 000), función hepática adecuada (SGPT y SGOT y bilirrubina < 2 veces los rangos normales institucionales) y función renal adecuada (creatinina < 2,0 veces la normal institucional) antes de iniciar la terapia.
11. Tiempo de protrombina/índice normalizado internacional (PT/INR) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5x LSN.

12. Los sujetos que hayan recibido las siguientes quimioterapias deben haberlas completado dentro de los siguientes períodos de tiempo antes del inicio/día 0 de la entrega de hMSC-DNX2401 con recuperación de cualquier efecto tóxico relacionado con el fármaco de gravedad de grado 1 o menor:

    • Cuatro semanas de agentes citotóxicos (3 semanas de procarbazina o temozolomida, 2 semanas de vincristina)
    • 6 semanas de nitrosoureas (CCNU, BCNU)
    • Cuatro semanas de cualquier agente de investigación objetivo
    • Una semana de agentes no citotóxicos
13. Este estudio fue diseñado para incluir mujeres y minorías, pero no fue diseñado para medir las diferencias de los efectos de la intervención. Se reclutarán hombres y mujeres sin preferencia de género.

14. Ninguna exclusión a este estudio se basará en la raza. Se reclutará activamente a las minorías para que participen. La población de pacientes con glioma maligno tratados en MDACC durante el último año es la siguiente:

    • Indio americano o nativo de Alaska - 0
    • Asiático o Isleño del Pacífico -
    • Negro, no de Origen Hispano - 3%
    • Hispano - 6%
    • Blanco, no de Origen Hispano - 88%
    • Otro o Desconocido - 2%
    • Total - 100%
15. Los pacientes deben estar 8 semanas desde la radioterapia para minimizar la posibilidad de cambios en la IRM relacionados con la necrosis por radiación que podrían diagnosticarse erróneamente como progresión de la enfermedad, o 4 semanas si se desarrolla una nueva lesión, en relación con la IRM previa a la radiación, que está fuera de la radiación primaria. campo (más allá del 80% de la línea de isodosis). Sin embargo, si se realiza una biopsia antes de estos tiempos y esta biopsia documenta evidencia histológica de enfermedad recurrente, entonces los pacientes serán elegibles sin importar el tiempo después de la radiación.
16. Los pacientes deben estar dispuestos a renunciar a otros fármacos citotóxicos y no citotóxicos o radioterapia contra el tumor mientras estén inscritos en el estudio.
17. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa en la selección.

18. Los sujetos y sus parejas deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y hasta 6 meses después de la administración de hMSC-DNX2401. Control de la natalidad que es aceptable para usar en este estudio:

    • Usar el doble de la protección normal del control de la natalidad (es decir, doble barrera) usando un condón Y jalea o espuma espermicida, o un diafragma Y jalea o espuma espermicida. Se debe usar un gel o espuma espermicida además de un método de barrera (p. ej., condón o diafragma)
    • Píldoras anticonceptivas ("La Píldora")
    • Anticonceptivos de depósito o inyectables
    • DIU (Dispositivo Intrauterino)
    • Parche anticonceptivo (p. ej., Othro Evra®)
    • NuvaRing®
    • Esterilización quirúrgica (es decir, ligadura de trompas o histerectomía para mujeres o vasectomía para hombres)

Criterio de exclusión:

1. Histología distinta de GBM, gliosarcoma, astrocitoma de tipo salvaje IDH grado III o astrocitoma mutante IDH grado 4.
2. Focos tumorales detectados debajo del tentorio o más allá de la bóveda craneal.
3. Tumor dentro de la fosa posterior.
4. Tumor con diseminación leptomeníngea.
5. Dificultad para obtener acceso vascular para procedimiento percutáneo.
6. Estenosis carotídea ipsolateral (>50%, por estudios Doppler).
7. Trombofilias o enfermedades hematológicas primarias.
8. Transfusiones o medicamentos (G-CSF) para tratar la pancitopenia u otras afecciones hematológicas < 28 días antes de la administración inicial/día 0/hMSC-DNX2401.
9. Terapia biológica/inmunoterapia dentro de las 2 semanas del inicio.
10. Evidencia clínica o de laboratorio de trastornos inflamatorios y/o autoinmunes.
11. Cualquier contraindicación para someterse a resonancia magnética como: personas con marcapasos, cables de marcapasos epicárdicos, bombas de infusión, clips quirúrgicos y/o de aneurisma, metralla, prótesis metálicas, implantes con propiedades magnéticas potenciales, cuerpos metálicos en los ojos, etc. Además, los sujetos deben presentar un tumor evaluable por resonancia magnética.
12. Hembras gestantes o lactantes.
13. Evidencia de infección activa no controlada o condiciones médicas intercurrentes inestables o graves. Todos los sujetos deben estar afebriles (es decir,
14. Cualquier condición médica que impida la cirugía o el tratamiento endovascular.
15. Alcoholismo (dependencia), abuso de alcohol o sustancias dentro de los doce (12) meses anteriores a la evaluación que haya causado consecuencias para la salud.
16. Sujetos inmunocomprometidos o con enfermedades autoinmunes, hepatitis activa (pruebas de función hepática > 2x normales) o seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
17. Evidencia de diátesis hemorrágica o uso de medicamentos anticoagulantes o cualquier medicamento que pueda aumentar el riesgo de sangrado que no se puede detener antes de la cirugía. Si se puede suspender el medicamento antes de la inyección de DNX-2401, el sujeto puede ser elegible después de consultar con el presidente del estudio. Se permite la administración de heparina de bajo peso y Lovenox (enoxaparina) de forma temporal y limitada para la profilaxis de la TVP posterior al procedimiento.
18. Antecedentes o diagnóstico actual de cualquier afección médica o psicológica que, en opinión del investigador, pueda interferir con la capacidad del sujeto para participar o la incapacidad para obtener el consentimiento informado debido a problemas psiquiátricos o problemas médicos complicados.
19. Encefalitis, esclerosis múltiple u otra infección del sistema nervioso central (SNC) o enfermedad primaria del SNC que podría interferir con la evaluación del sujeto.
20. Sujetos con Síndrome de Li-Fraumini conocido o con un déficit de línea germinal conocido en el gen del retinoblastoma o sus vías relacionadas.
21. Sujetos con enfermedades sistémicas significativas o enfermedades importantes que incluyen, entre otras: insuficiencia cardíaca congestiva, cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular (antecedentes de accidentes cerebrovasculares o AIT en la distribución de vasos grandes o pequeños), enfermedad renal o insuficiencia renal, enfermedad hepática activa, trasplante de órganos , o trastorno psiquiátrico significativo.
22. Inscripción en un estudio clínico terapéutico concomitante.
23. Cualquier condición que impida el cumplimiento del protocolo o la adherencia a la terapia.
24. Para los pacientes inscritos en la fase final biológica del estudio, los pacientes serán excluidos si en la evaluación del cirujano, después de resecar el tumor, existe una alta probabilidad de inyectar BM-hMSC-DNX2401 en los ventrículos.