MSC-DNX-2401 nel trattamento di pazienti con glioma ricorrente di alto grado

Criterio di inclusione:

I soggetti devono soddisfare i seguenti criteri di inclusione per essere ammessi e iscriversi:

1. I soggetti devono essere disposti e in grado di fornire il consenso informato, sottoporsi e rispettare tutte le valutazioni dello studio e aderire al programma del protocollo.
2. Saranno ammissibili i pazienti con GBM maligno ricorrente o gliosarcoma. I pazienti con astrocitoma anaplastico ricorrente con gene IDH-1 wild-type saranno eleggibili anche se c'è una massa di potenziamento significativa alla risonanza magnetica (≥1,0 cm di diametro con limite superiore di 5 cm di diametro massimo) perché la loro prognosi/comportamento è simile a GBM . I soggetti con una diagnosi iniziale di astrocitoma di grado 2 o 3 con mutazione IDH sono idonei anche alla recidiva se una biopsia alla recidiva è determinata come astrocitoma di grado 4 con mutazione IDH e vi è una significativa massa di miglioramento alla risonanza magnetica (≥1,0 cm in diametro con limite superiore di 5 cm di diametro massimo). Un referto patologico costituisce una documentazione adeguata dell'istologia per l'inclusione nello studio.
3. I pazienti devono mostrare prove inequivocabili di recidiva o progressione del tumore mediante risonanza magnetica dopo aver fallito una precedente resezione chirurgica, biopsia, chemioterapia o radioterapia. Una risonanza magnetica di base deve essere eseguita entro 24 giorni prima della registrazione. La biopsia è incoraggiata al momento della recidiva se non è chiaro che ci sia un tumore ricorrente. Tuttavia, la biopsia non è necessaria se il medico praticante ritiene che vi siano adeguate prove radiografiche e cliniche per la recidiva.
4. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni.
5. I pazienti devono essere in grado di sottoporsi a trattamento endovascolare basato su studi Doppler che mostrino ICA inferiore al 50% occluso.
6. Per i pazienti sottoposti a resezione per endpoint biologici, i tumori devono essere resecabili chirurgicamente al momento della valutazione basale e la craniotomia per la resezione del tumore è indicata come parte delle loro cure mediche standard.
7. I tumori devono avere un diametro ≥1,0 ​​cm con limite superiore di 5 cm di diametro massimo.
8. I pazienti devono avere un Karnofsky performance score ≥ 70.
9. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita di almeno 16 settimane.
10. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo (conta assoluta dei granulociti > 1.500 e conta piastrinica > 75.000), un'adeguata funzionalità epatica (SGPT e SGOT e bilirubina < 2 volte gli intervalli normali istituzionali) e un'adeguata funzionalità renale (creatinina < 2,0 volte il normale istituzionale) prima di iniziare la terapia.
11. Tempo di protrombina/rapporto normalizzato internazionale (PT/INR) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 1,5x ULN.

12. I soggetti che hanno ricevuto le seguenti chemioterapie devono averle completate entro i seguenti periodi di tempo prima del basale/giorno 0 della somministrazione di hMSC-DNX2401 con recupero da qualsiasi effetto tossico correlato al farmaco al grado 1 o inferiore di gravità:

    • Quattro settimane da agenti citotossici (3 settimane da procarbazina o temozolomide, 2 settimane da vincristina)
    • 6 settimane dalle nitrosouree (CCNU, BCNU)
    • Quattro settimane da qualsiasi agente investigativo preso di mira
    • Una settimana da agenti non citotossici
13. Questo studio è stato progettato per includere donne e minoranze, ma non è stato progettato per misurare le differenze degli effetti dell'intervento. Saranno reclutati uomini e donne senza preferenza di genere.

14. Nessuna esclusione da questo studio sarà basata sulla razza. Le minoranze saranno attivamente reclutate per partecipare. La popolazione di pazienti affetti da glioma maligno trattati presso MDACC nell'ultimo anno è la seguente:

    • Indiano americano o nativo dell'Alaska - 0
    • Asiatico o isolano del Pacifico -
    • Nero, non di origine ispanica - 3%
    • Ispanico - 6%
    • Bianco, non di origine ispanica - 88%
    • Altro o sconosciuto - 2%
    • Totale - 100%
15. I pazienti devono trascorrere 8 settimane dalla radioterapia per ridurre al minimo il potenziale di alterazioni della risonanza magnetica correlate alla necrosi da radiazioni che potrebbero essere diagnosticate erroneamente come progressione della malattia, o 4 settimane se si sviluppa una nuova lesione, relativa alla risonanza magnetica pre-radiazione, che è al di fuori della radiazione primaria campo (oltre l'80% della linea di isodose). Tuttavia, se una biopsia viene eseguita prima di questi tempi e questa biopsia documenta l'evidenza istologica di malattia ricorrente, i pazienti saranno idonei indipendentemente dal tempo dopo la radiazione.
16. I pazienti devono essere disposti a rinunciare ad altri farmaci citotossici e non citotossici o radioterapia contro il tumore durante l'arruolamento nello studio.
17. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening.

18. I soggetti e i loro partner devono essere disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace durante lo studio e fino a 6 mesi dopo la somministrazione di hMSC-DNX2401. Controllo delle nascite accettabile da utilizzare in questo studio:

    • Usando il doppio della normale protezione del controllo delle nascite (cioè doppia barriera) usando un preservativo E gelatina o schiuma spermicida, o un diaframma E gelatina o schiuma spermicida. Una gelatina o una schiuma spermicida deve essere utilizzata in aggiunta a un metodo di barriera (ad es. Preservativo o diaframma)
    • Pillole anticoncezionali ("La pillola")
    • Deposito o controllo delle nascite iniettabili
    • IUD (dispositivo intrauterino)
    • Cerotto anticoncezionale (ad es. Othro Evra®)
    • NuvaRing®
    • Sterilizzazione chirurgica (ad esempio, legatura delle tube o isterectomia per le donne o vasectomia per gli uomini)

Criteri di esclusione:

1. Istologia diversa da GBM, gliosarcoma, astrocitoma IDH wild-type di grado III o astrocitoma mutante IDH di grado 4.
2. Focolai tumorali rilevati sotto il tentorio o oltre la volta cranica.
3. Tumore all'interno della fossa posteriore.
4. Tumore con diffusione leptomeningea.
5. Difficoltà nell'ottenere l'accesso vascolare per la procedura percutanea.
6. Stenosi carotidea omolaterale (> 50%, da studi Doppler).
7. Trombofilie o malattie ematologiche primarie.
8. Trasfusioni o farmaci (G-CSF) per trattare la pancitopenia o altre condizioni ematologiche <28 giorni prima della somministrazione del basale/giorno 0/hMSC-DNX2401.
9. Biologico/immunoterapia entro 2 settimane dal basale.
10. Evidenza clinica o di laboratorio di malattie infiammatorie e/o autoimmuni.
11. Qualsiasi controindicazione per sottoporsi a risonanza magnetica come: portatori di pacemaker, fili di pacemaker epicardici, pompe per infusione, clip chirurgiche e/o per aneurismi, schegge, protesi metalliche, impianti con potenziali proprietà magnetiche, corpi metallici negli occhi, ecc. Inoltre, i soggetti devono presentare un tumore valutabile mediante risonanza magnetica.
12. Donne incinte o che allattano.
13. Evidenza di infezione attiva incontrollata o condizioni mediche intercorrenti instabili o gravi. Tutti i soggetti devono essere afebbrili (cioè,
14. Qualsiasi condizione medica che precluda un intervento chirurgico o un trattamento endovascolare
15. Alcolismo (dipendenza), alcol o abuso di sostanze entro dodici (12) mesi prima dello screening che ha causato conseguenze sulla salute.
16. Soggetti immunocompromessi o con condizioni autoimmuni, epatite attiva (test di funzionalità epatica > 2x normale) o sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
17. Evidenza di diatesi emorragica o uso di farmaci anticoagulanti o qualsiasi farmaco che possa aumentare il rischio di sanguinamento che non può essere interrotto prima dell'intervento chirurgico. Se il farmaco può essere interrotto prima dell'iniezione di DNX-2401, il soggetto potrebbe essere idoneo previa consultazione con il presidente dello studio. È consentita la somministrazione di eparina a basso peso e Lovenox (enoxaparina) su base temporanea limitata per la profilassi post-procedurale della TVP.
18. Storia o diagnosi attuale di qualsiasi condizione medica o psicologica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe interferire con la capacità del soggetto di partecipare o l'impossibilità di ottenere il consenso informato a causa di problemi medici psichiatrici o complicanti.
19. Encefalite, sclerosi multipla o altra infezione del sistema nervoso centrale (SNC) o malattia primaria del SNC che interferirebbe con la valutazione del soggetto.
20. Soggetti con sindrome di Li-Fraumini nota o con deficit noto della linea germinale nel gene del retinoblastoma o nelle sue vie correlate.
21. Soggetti con malattie sistemiche o gravi significative, inclusi ma non limitati a: insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica, malattia cerebrovascolare (storia di ictus o TIA nella distribuzione dei grandi vasi o dei piccoli vasi), malattia renale o insufficienza renale, malattia epatica attiva, trapianto di organi , o disturbo psichiatrico significativo.
22. Iscrizione a uno studio clinico terapeutico concomitante.
23. Qualsiasi condizione che impedisca il rispetto del protocollo o l'adesione alla terapia.
24. Per i pazienti arruolati nella fase dell'endpoint biologico dello studio, i pazienti saranno esclusi se nella valutazione del chirurgo, dopo aver resecato il tumore, vi è un'alta probabilità di iniettare BM-hMSC-DNX2401 nei ventricoli.