MSC-DNX-2401 no tratamento de pacientes com glioma recorrente de alto grau

Critério de inclusão:

Os indivíduos devem atender aos seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis e se inscreverem:

1. Os participantes devem estar dispostos e aptos a fornecer consentimento informado, submeter-se e cumprir todas as avaliações do estudo e aderir ao cronograma do protocolo.
2. Pacientes com GBM maligno recorrente ou gliossarcoma serão elegíveis. Pacientes com astrocitoma anaplásico recorrente com gene IDH-1 de tipo selvagem também serão elegíveis se houver uma massa realçada significativa na ressonância magnética (≥1,0 cm de diâmetro com limite superior de 5 cm de diâmetro máximo) porque seu prognóstico/comportamento é semelhante ao GBM . Indivíduos com diagnóstico inicial de astrocitoma mutante IDH grau 2 ou 3 também são elegíveis para recorrência se uma biópsia na recorrência for determinada como astrocitoma mutante IDH grau 4 e houver uma massa realçada significativa na ressonância magnética (≥1,0 cm em diâmetro com limite superior de 5 cm de diâmetro máximo). Um relatório de patologia constitui documentação adequada de histologia para inclusão no estudo.
3. Os pacientes devem mostrar evidências inequívocas de recorrência ou progressão do tumor por ressonância magnética após ressecção cirúrgica anterior, biópsia, quimioterapia ou radiação. Uma ressonância magnética de linha de base deve ser realizada dentro de 24 dias antes do registro. A biópsia é encorajada no momento da recorrência se não estiver claro que há tumor recorrente. No entanto, a biópsia não é necessária se o médico praticante achar que há evidências radiográficas e clínicas adequadas para recorrência.
4. Pacientes do sexo masculino ou feminino ≥ 18 anos de idade.
5. Os pacientes devem ser submetidos a tratamento endovascular com base em estudos Doppler mostrando ICA menos de 50% ocluída.
6. Para pacientes submetidos à ressecção para desfechos biológicos, os tumores devem ser ressecáveis ​​cirurgicamente no momento da avaliação inicial e a craniotomia para ressecção do tumor é indicada como parte de seus cuidados médicos padrão.
7. Os tumores devem ter ≥1,0 ​​cm de diâmetro com limite superior de 5 cm de diâmetro máximo.
8. Os pacientes devem ter uma pontuação de desempenho de Karnofsky ≥ 70.
9. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida de pelo menos 16 semanas.
10. Os pacientes devem ter função adequada da medula óssea (contagem absoluta de granulócitos > 1.500 e contagem de plaquetas > 75.000), função hepática adequada (SGPT e SGOT e bilirrubina < 2 vezes os valores normais institucionais) e função renal adequada (creatinina < 2,0 vezes o normal institucional) antes de iniciar a terapia.
11. Tempo de protrombina/razão normalizada internacional (PT/INR) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5x LSN.

12. Os indivíduos que receberam as seguintes quimioterapias devem tê-las concluído dentro dos seguintes períodos de tempo antes da linha de base/dia 0 da entrega de hMSC-DNX2401 com recuperação de quaisquer efeitos tóxicos relacionados ao medicamento para Grau 1 ou menos, gravidade:

    • Quatro semanas de agentes citotóxicos (3 semanas de procarbazina ou temozolomida, 2 semanas de vincristina)
    • 6 semanas de nitrosoureas (CCNU, BCNU)
    • Quatro semanas de qualquer agente de investigação alvo
    • Uma semana de agentes não citotóxicos
13. Este estudo foi projetado para incluir mulheres e minorias, mas não foi projetado para medir diferenças de efeitos de intervenção. Homens e mulheres serão recrutados sem preferência de sexo.

14. Nenhuma exclusão deste estudo será baseada na raça. As minorias serão ativamente recrutadas para participar. A população de pacientes com glioma maligno tratados no MDACC no ano passado é a seguinte:

    • Índio Americano ou Nativo do Alasca - 0
    • Asiático ou ilhéu do Pacífico -
    • Negros, não de Origem Hispânica - 3%
    • Hispânico - 6%
    • Branco, não de origem hispânica - 88%
    • Outro ou desconhecido - 2%
    • Total - 100%
15. Os pacientes devem estar 8 semanas após a radioterapia para minimizar o potencial de alterações na RM relacionadas à necrose por radiação que pode ser diagnosticada erroneamente como progressão da doença, ou 4 semanas se uma nova lesão, relativa à RM pré-radiação, se desenvolver fora da radiação primária campo (além da linha de isodose de 80%). No entanto, se uma biópsia for realizada antes desses horários e essa biópsia documentar evidências histológicas de doença recorrente, os pacientes serão elegíveis independentemente do tempo após a radiação.
16. Os pacientes devem estar dispostos a abrir mão de outras drogas citotóxicas e não citotóxicas ou terapia de radiação contra o tumor enquanto incluídos no estudo.
17. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo na triagem.

18. Os indivíduos e seus parceiros devem estar dispostos a usar controle de natalidade eficaz durante o estudo e por até 6 meses após a administração de hMSC-DNX2401. Controle de natalidade aceitável para uso neste estudo:

    • Usar o dobro da proteção normal do controle de natalidade (isto é, barreira dupla) usando um preservativo E geleia ou espuma espermicida, ou um diafragma E geleia ou espuma espermicida. Uma geleia ou espuma espermicida deve ser usada além de um método de barreira (por exemplo, preservativo ou diafragma)
    • Pílulas anticoncepcionais ("A pílula")
    • Controle de natalidade de depósito ou injetável
    • DIU (Dispositivo Intrauterino)
    • Adesivo anticoncepcional (por exemplo, Othro Evra®)
    • NuvaRing®
    • Esterilização cirúrgica (ou seja, laqueadura ou histerectomia para mulheres ou vasectomia para homens)

Critério de exclusão:

1. Histologia diferente de GBM, gliossarcoma, IDH tipo selvagem astrocitoma grau III ou IDH-mutante astrocitoma grau 4.
2. Focos tumorais detectados abaixo do tentório ou além da abóbada craniana.
3. Tumor na fossa posterior.
4. Tumor com disseminação leptomeníngea.
5. Dificuldade de obtenção de acesso vascular para procedimento percutâneo.
6. Estenose carotídea ipsilateral (>50%, por estudos Doppler).
7. Trombofilias ou doenças hematológicas primárias.
8. Transfusões ou medicamentos (G-CSF) para tratar pancitopenia ou outras condições hematológicas < 28 dias antes da administração da linha de base/dia 0/hMSC-DNX2401.
9. Biológico/imunoterapia dentro de 2 semanas da linha de base.
10. Evidência clínica ou laboratorial de distúrbios inflamatórios e/ou autoimunes.
11. Qualquer contraindicação para a realização de ressonância magnética, tais como: portadores de marcapassos, fios de marcapassos epicárdicos, bombas de infusão, clipes cirúrgicos e/ou aneurismas, estilhaços, próteses metálicas, implantes com potenciais propriedades magnéticas, corpos metálicos nos olhos, etc. Além disso, os indivíduos devem apresentar tumor que seja avaliável por ressonância magnética.
12. Mulheres grávidas ou amamentando.
13. Evidência de infecção ativa não controlada ou condições médicas intercorrentes instáveis ​​ou graves. Todos os indivíduos devem estar afebris (ou seja,
14. Qualquer condição médica que impeça a cirurgia ou tratamento endovascular
15. Alcoolismo (dependência), abuso de álcool ou substâncias nos doze (12) meses anteriores à triagem que tenha causado consequências à saúde.
16. Indivíduos imunocomprometidos ou com condições autoimunes, hepatite ativa (testes de função hepática > 2x normais) ou soropositividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
17. Evidência de diátese hemorrágica ou uso de medicação anticoagulante ou qualquer medicação que possa aumentar o risco de sangramento que não pode ser interrompido antes da cirurgia. Se a medicação puder ser descontinuada antes da injeção de DNX-2401, o sujeito poderá ser elegível após consulta com o Presidente do Estudo. Heparina de baixo peso e Lovenox (enoxaparina) administrados temporariamente para profilaxia pós-procedimento de TVP são permitidos.
18. Histórico ou diagnóstico atual de qualquer condição médica ou psicológica que, na opinião do investigador, possa interferir na capacidade do sujeito de participar ou na incapacidade de obter consentimento informado devido a problemas psiquiátricos ou médicos complicados.
19. Encefalite, esclerose múltipla ou outra infecção do sistema nervoso central (SNC) ou doença primária do SNC que interfira na avaliação do sujeito.
20. Indivíduos com Síndrome de Li-Fraumini conhecida ou com um déficit conhecido na linhagem germinativa no gene do retinoblastoma ou em suas vias relacionadas.
21. Indivíduos com doenças sistêmicas ou graves significativas, incluindo, entre outros: insuficiência cardíaca congestiva, doença cardíaca isquêmica, doença cerebrovascular (histórico de acidentes vasculares cerebrais ou AITs em grandes vasos ou distribuição de pequenos vasos), doença renal ou insuficiência renal, doença hepática ativa, transplante de órgãos , ou transtorno psiquiátrico significativo.
22. Inscrição em um estudo clínico terapêutico concomitante.
23. Qualquer condição que impeça o cumprimento do protocolo ou a adesão à terapia.
24. Para os pacientes inscritos na fase de desfecho biológico do estudo, serão excluídos os pacientes que na avaliação do cirurgião, após a ressecção do tumor, houver alta probabilidade de injeção de BM-hMSC-DNX2401 nos ventrículos.