Une étude sur le lorlatinib dans le CPNPC ALK-positif traité avec un inhibiteur de l'ALK en Chine

Critère d'intégration:

1. Preuve d'un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de CPNPC ALK positif localement avancé ou métastatique où le statut ALK a été précédemment établi par le test Ventana ALK (D5F3) CDx (Roche Diagnostics), le kit de sonde Vysis ALK Break Apart FISH (Abbott Molecular), ou le kit de détection de gènes EML4 ALK Fusion (AmoyDx).

2. Le sujet doit avoir :

   1. (dans la cohorte 1) Progression de la maladie après crizotinib comme seul inhibiteur de l'ALK ;
   2. (dans la cohorte 2) Progression de la maladie après un inhibiteur de l'ALK autre que le crizotinib, avec ou sans crizotinib antérieur.
3. Un traitement antérieur avec un inhibiteur de l'ALK doit avoir terminé 5 demi-vies avant l'entrée dans l'étude.

4. Tous les sujets doivent avoir au moins 1 lésion cible extracrânienne mesurable selon RECIST v1.1 qui n'a pas été irradiée auparavant. Les métastases du SNC sont autorisées si :

   1. Asymptomatique : soit ne nécessitant pas actuellement de traitement corticoïde, soit sous dose stable ou décroissante de 10 mg QD de prednisone ou équivalent ; ou alors
   2. Diagnostic antérieur et traitement terminé avec récupération complète des effets aigus de la radiothérapie ou de la chirurgie avant l'inscription, et si le traitement aux corticostéroïdes pour ces métastases a été arrêté pendant au moins 4 semaines avec une stabilité neurologique.
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0, 1 ou 2.
6. Âge 18 ans (ou 20 ans tel que requis par la réglementation locale).

7. Fonctions adéquates de la moelle osseuse :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) 1 500/mm3 ou 1,5 x 109/L ;
   2. Plaquettes 100 000/mm3 ou 100 x 109/L ;
   3. Hémoglobine 9 g/dL.

8. Fonction pancréatique adéquate :

   1. Amylase totale sérique 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ;*
   2. Lipase sérique 1,5 x LSN. *si l'amylase totale > 1,5 x LSN, mais que l'amylase pancréatique se situe dans la LSN, le sujet peut être inscrit.

9. Fonction rénale adéquate :

   un. Créatinine sérique 1,5 x LSN ou clairance estimée de la créatinine 60 mL/min, calculée selon la méthode standard de l'établissement.

10. Fonction hépatique adéquate :

    1. Bilirubine sérique totale 1,5 x LSN ;
    2. Aspartate Aminotransférase (AST) et Alanine Aminotransférase (ALT) 2,5 x LSN (5,0 x LSN en cas de métastases hépatiques).
11. Les effets aigus d'une radiothérapie et d'une chimiothérapie antérieures se sont résolus à la gravité de base ou au National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade 1, à l'exception des EI qui, de l'avis de l'investigateur, ne constituent pas un risque pour la sécurité du sujet.

12. Test de grossesse sérique ou urinaire (pour les femmes en âge de procréer) négatif lors du dépistage. Les sujets féminins en âge de procréer doivent répondre à au moins 1 des critères suivants :

    1. Statut post-ménopausique atteint, défini comme suit : arrêt des règles régulières pendant au moins 12 mois consécutifs sans autre cause pathologique ou physiologique (ce qui peut être confirmé par un taux sérique d'hormone folliculo-stimulante (FSH) confirmant l'état post-ménopausique le cas échéant ;
    2. Avoir subi une hystérectomie documentée et/ou une ovariectomie bilatérale ;
    3. Avoir une insuffisance ovarienne médicalement confirmée. Tous les autres sujets féminins (y compris les sujets féminins avec ligature des trompes) sont considérés comme en âge de procréer.
13. Preuve d'un document de consentement éclairé personnellement signé et daté indiquant que le sujet (ou un représentant légalement acceptable) a été informé de tous les aspects pertinents de l'étude.
14. Volonté et capable de se conformer aux visites programmées de l'étude, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures.

Critère d'exclusion:

Les sujets présentant l'une des caractéristiques/conditions suivantes ne seront pas inclus dans l'étude :

1. Plus d'un schéma de chimiothérapie antérieur avant l'inscription dans un contexte avancé / métastatique.

   Si la maladie a récidivé / rechuté pendant le traitement de chimiothérapie adjuvante ou <= 6 mois après la fin de la chimiothérapie adjuvante, la chimiothérapie adjuvante est alors considérée comme la chimiothérapie systémique de première ligne contre la maladie.

2. Traitement anticancéreux systémique terminé dans un délai minimum de 5 demi-vies après l'inscription à l'étude.
3. Traitement antérieur avec un anticorps ou un médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la protéine 1 de mort cellulaire programmée (anti PD 1), le ligand 1 de la protéine de mort cellulaire programmée (anti PD L1), anti PD L2, anti cluster de différenciation 137 (anti CD137), ou anti anticorps anti-lymphocyte T cytotoxique associé à l'antigène 4 (anti CTLA 4).
4. Mutations connues activant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR); traitement antérieur connu avec un ou des ITK EGFR (le traitement antérieur avec le brigatinib est autorisé en tant qu'ITK ALK).
5. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'inscription. Les interventions chirurgicales mineures (par exemple, l'insertion d'un orifice) ne sont pas exclues, mais un temps suffisant doit s'être écoulé pour une cicatrisation adéquate de la plaie.
6. Radiothérapie dans les 2 semaines précédant l'inscription. La radiothérapie palliative doit avoir été effectuée au moins 48 heures avant l'inscription. L'irradiation cérébrale stéréotaxique ou partielle doit avoir été effectuée au moins 2 semaines avant l'inscription. L'irradiation du cerveau entier doit avoir été effectuée au moins 4 semaines avant l'inscription.
7. Compression de la moelle épinière à moins que le sujet ait un bon contrôle de la douleur atteint grâce à la thérapie et qu'il y ait une récupération complète de la fonction neurologique pendant les 4 semaines précédant l'inscription.
8. Anomalies gastro-intestinales, y compris incapacité à prendre des médicaments par voie orale ; nécessité d'une alimentation intraveineuse ; procédures chirurgicales antérieures affectant l'absorption, y compris la résection gastrique totale ou l'anneau abdominal ; maladie gastro-intestinale inflammatoire active, diarrhée chronique, maladie diverticulaire symptomatique ; traitement de l'ulcère peptique actif au cours des 6 derniers mois ; syndromes de malabsorption.
9. Hypersensibilité grave connue ou suspectée au lorlatinib ou à tout composant de la formulation ; traitement antérieur connu par le lorlatinib.
10. Infection bactérienne, fongique ou virale active et cliniquement significative, y compris le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC), le virus connu de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).

11. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (à la fois artérielle et veineuse) et affections cardiaques non vasculaires (actives ou dans les 3 mois précédant l'inscription, qui peuvent inclure, mais sans s'y limiter :

    • Maladie artérielle telle qu'accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire - AIT), infarctus du myocarde, angor instable ;
    • Les maladies veineuses telles que la thrombose veineuse cérébrale, l'embolie pulmonaire symptomatique ;
    • Maladie cardiaque non vasculaire telle qu'insuffisance cardiaque congestive (Classe de classification de la New York Heart Association ≥ II), bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré ou du troisième degré (sauf si stimulé) ou tout bloc AV avec intervalle PR > 220 msec ; ou alors
    • Dysrythmies cardiaques continues de grade CTCAE ≥ 2, fibrillation auriculaire incontrôlée de tout grade, bradycardie définie comme <50 bpm (sauf si le sujet est par ailleurs en bonne santé, comme les coureurs de fond, etc.), électrocardiogramme (ECG) lu par machine avec QTc> 470 msec, ou syndrome du QT long congénital.
12. Sujet présentant des caractéristiques prédisposantes à la pancréatite aiguë selon le jugement de l'investigateur, y compris, mais sans s'y limiter, une hyperglycémie incontrôlée, une lithiase biliaire actuelle, au cours du dernier mois précédant l'inscription.
13. Antécédents de fibrose interstitielle étendue, disséminée, bilatérale ou présence de fibrose interstitielle ou de maladie pulmonaire interstitielle de grade 3 ou 4, y compris des antécédents de pneumonite, de pneumonite d'hypersensibilité, de pneumonie interstitielle, de maladie pulmonaire interstitielle, de bronchiolite oblitérante et de fibrose pulmonaire.
14. Preuve de malignité active (autre que NSCLC, cancer de la peau non mélanome, ou cancer de la prostate localisé et présumé guéri ou tout cancer in situ qui ne nécessite pas actuellement de traitement) au cours des 3 dernières années précédant l'inscription.

15. Utilisation concomitante de l'un des aliments ou médicaments suivants (consultez le promoteur en cas de doute quant à savoir si un aliment ou un médicament appartient à l'une des catégories ci-dessus) dans les 12 jours précédant la première dose d'administration de lorlatinib :

    1. Inhibiteurs puissants connus du CYP3A (p. ex., inhibiteurs puissants du CYP3A : jus de pamplemousse ou agrumes apparentés au pamplemousse/pamplemousse [p. ex., oranges de Séville, pomelos], bocéprévir, cobicistat, conivaptan, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, ritonavir seul et avec danoprévir ou elvitégravir ou indinavir ou lopinavir ou paritaprévir ou ombitasvir ou dasabuvir ou saquinavir ou tipranavir, télaprévir, troléandomycine et voriconazole). L'utilisation topique de ces médicaments (le cas échéant), comme la crème de kétoconazole à 2 %, est autorisée ;
    2. Substrats connus du CYP3A à index thérapeutique étroit, tels que l'astémizole*, la terfénadine*, le cisapride*, le pimozide, la quinidine, le tacrolimus, la cyclosporine, le sirolimus, l'alfentanil, le fentanyl (y compris le timbre transdermique) ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine) (*retiré des États-Unis marché);
    3. Inducteurs puissants connus du CYP3A (p. ex., carbamazépine, enzalutamide, mitotane, phénytoïne, rifampicine, millepertuis);
    4. Substrats connus de la glycoprotéine P (P gp) avec un indice thérapeutique étroit (p. ex., digoxine).
16. Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave, y compris des idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs, ou une anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur et/ou du promoteur, rendrait le sujet inapproprié pour participer à cette étude.
17. Sujet qui sont des membres du personnel du site expérimental directement impliqués dans la conduite de l'étude et les membres de leur famille, des membres du personnel du site autrement supervisés par l'investigateur, ou des sujets qui sont des employés de Pfizer, y compris les membres de leur famille, directement impliqués dans la conduite de l'étude.
18. Participation à d'autres études impliquant des médicaments expérimentaux dans les 2 semaines précédant l'entrée à l'étude et / ou pendant la participation à l'étude.
19. Les participantes enceintes ; participantes allaitantes; les participants masculins fertiles et les participantes en âge de procréer qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser une méthode de contraception hautement efficace comme indiqué dans ce protocole pendant la durée de l'étude et pendant au moins 97 jours si un homme ou 35 jours si une femme, après le dernier dose du produit expérimental.