Eine Studie zu Lorlatinib bei ALK-Inhibitor-behandeltem ALK-positivem NSCLC in China

Einschlusskriterien:

1. Nachweis einer histologisch oder zytologisch bestätigten Diagnose eines lokal fortgeschrittenen oder metastasierten ALK-positiven NSCLC, bei dem der ALK-Status zuvor mit dem Ventana ALK (D5F3) CDx Assay (Roche Diagnostics), dem Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit (Abbott Molecular) oder festgestellt wurde das EML4-ALK-Fusionsgen-Nachweiskit (AmoyDx).

2. Thema sollte haben:

   1. (in Kohorte 1) Krankheitsprogression nach Crizotinib als einzigem ALK-Inhibitor;
   2. (in Kohorte 2) Krankheitsprogression nach einem anderen ALK-Inhibitor als Crizotinib, mit oder ohne vorheriges Crizotinib.
3. Die vorherige Behandlung mit einem ALK-Inhibitor muss vor Studieneintritt 5 Halbwertszeiten abgeschlossen haben.

4. Alle Probanden müssen mindestens 1 messbare extrakranielle Zielläsion gemäß RECIST v1.1 haben, die zuvor nicht bestrahlt wurde. ZNS-Metastasen sind erlaubt, wenn:

   1. Asymptomatisch: entweder derzeit keine Behandlung mit Kortikosteroiden erforderlich oder auf einer stabilen oder abnehmenden Dosis von 10 mg QD Prednison oder Äquivalent; oder
   2. Zuvor diagnostiziert und die Behandlung wurde mit vollständiger Genesung von den akuten Auswirkungen der Strahlentherapie oder Operation vor der Aufnahme abgeschlossen, und wenn die Kortikosteroidbehandlung für diese Metastasen für mindestens 4 Wochen mit neurologischer Stabilität abgesetzt wurde.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0, 1 oder 2.
6. Alter 18 Jahre (oder 20 Jahre je nach lokaler Vorschrift).

7. Ausreichende Knochenmarkfunktionen:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1.500/mm3 oder 1,5 x 109/L;
   2. Blutplättchen 100.000/mm3 oder 100 x 109/l;
   3. Hämoglobin 9 g/dl.

8. Ausreichende Pankreasfunktion:

   1. Gesamtamylase im Serum 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN);*
   2. Serumlipase 1,5 x ULN. * Wenn die Gesamtamylase > 1,5 x ULN ist, aber die Pankreas-Amylase innerhalb der ULN liegt, kann der Proband aufgenommen werden.

9. Ausreichende Nierenfunktion:

   a. Serum-Kreatinin 1,5 x ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance 60 ml/min, berechnet nach der Standardmethode der Institution.

10. Ausreichende Leberfunktion:

    1. Gesamtserumbilirubin 1,5 x ULN;
    2. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) 2,5 x ULN (5,0 x ULN bei Lebermetastasen).
11. Akute Auswirkungen einer vorherigen Strahlen- und Chemotherapie auf den Ausgangsschweregrad oder die Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 1 des National Cancer Institute (NCI) abgeklungen, mit Ausnahme von UEs, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko für den Patienten darstellen.

12. Schwangerschaftstest im Serum oder Urin (für Frauen im gebärfähigen Alter) beim Screening negativ. Weibliche Probanden im nicht gebärfähigen Alter müssen mindestens 1 der folgenden Kriterien erfüllen:

    1. Erreichter postmenopausaler Status, definiert wie folgt: Aussetzen der regelmäßigen Menstruation für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne alternative pathologische oder physiologische Ursache (was gegebenenfalls durch einen Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) bestätigt werden kann, der den postmenopausalen Zustand bestätigt;
    2. sich einer dokumentierten Hysterektomie und/oder bilateralen Ovarektomie unterzogen haben;
    3. Haben Sie eine medizinisch bestätigte Ovarialinsuffizienz. Alle anderen weiblichen Probanden (einschließlich weiblicher Probanden mit Tubenligaturen) gelten als gebärfähig.
13. Nachweis einer persönlich unterzeichneten und datierten Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass der Proband (oder ein rechtlich zulässiger Vertreter) über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde.
14. Bereit und in der Lage, die geplanten Besuche, Behandlungspläne, Labortests und anderen Verfahren der Studie einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

Probanden mit einem der folgenden Merkmale/Zustände werden nicht in die Studie aufgenommen:

1. Mehr als 1 vorheriges Chemotherapie-Schema vor der Aufnahme in eine fortgeschrittene/metastasierte Umgebung.

   Wenn die Krankheit während der adjuvanten Chemotherapiebehandlung oder <= 6 Monate nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie erneut aufgetreten/rezidiviert ist, wird die adjuvante Chemotherapie als systemische Chemotherapie der ersten Linie für die Krankheit betrachtet.

2. Systemische Krebstherapie, die innerhalb von mindestens 5 Halbwertszeiten nach Aufnahme in die Studie abgeschlossen wurde.
3. Vorherige Therapie mit einem Antikörper oder Medikament, das speziell auf T-Zell-Co-Stimulation oder Immun-Checkpoint-Wege abzielt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Anti-Programmierter-Zelltod-Protein 1 (Anti-PD-1), Anti-Programmierter-Zelltod-Protein-Ligand 1 (Anti-PD-L1), Anti-PD-L2-, Anti-Cluster-of-Differenzierung-137- (Anti-CD137-) oder Anti-zytotoxischer-T-Lymphozyten-assoziierter-Antigen-4- (Anti-CTLA-4-) Antikörper.
4. Bekannte aktivierende Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR); bekannte Vortherapie mit EGFR-TKI(s) (die Vorbehandlung mit Brigatinib ist als ALK-TKI erlaubt).
5. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung. Kleinere chirurgische Eingriffe (z. B. Portinsertion) sind nicht ausgeschlossen, es sollte jedoch ausreichend Zeit für eine adäquate Wundheilung vergangen sein.
6. Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung. Die palliative Bestrahlung muss mindestens 48 Stunden vor der Einschreibung abgeschlossen sein. Die stereotaktische oder teilweise Bestrahlung des Gehirns muss mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung abgeschlossen sein. Die Ganzhirnbestrahlung muss mindestens 4 Wochen vor der Einschreibung abgeschlossen sein.
7. Kompression des Rückenmarks, es sei denn, das Subjekt hat eine gute Schmerzkontrolle, die durch die Therapie erreicht wurde, und es gibt eine vollständige Wiederherstellung der neurologischen Funktion in den 4 Wochen vor der Aufnahme.
8. Gastrointestinale Anomalien, einschließlich der Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen; Bedarf an intravenöser Ernährung; frühere chirurgische Eingriffe, die die Absorption beeinträchtigen, einschließlich totaler Magenresektion oder Lap-Band; aktive entzündliche Magen-Darm-Erkrankung, chronischer Durchfall, symptomatische Divertikulose; Behandlung einer aktiven Magengeschwürerkrankung in den letzten 6 Monaten; Malabsorptionssyndrome.
9. Bekannte frühere oder vermutete schwere Überempfindlichkeit gegen Lorlatinib oder einen Bestandteil der Formulierung; bekannte Vortherapie mit Lorlatinib.
10. Aktive und klinisch signifikante bakterielle, Pilz- oder Virusinfektion, einschließlich Hepatitis-B-Virus (HBV), Hepatitis-C-Virus (HCV), bekanntes humanes Immunschwächevirus (HIV) oder erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).

11. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen (sowohl arteriell als auch venös) und nicht vaskuläre Herzerkrankungen (aktiv oder innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung, die Folgendes beinhalten können, aber nicht beschränkt sind auf:

    • Arterielle Erkrankungen wie zerebrale Gefäßinsuffizienz/Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke – TIA), Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris;
    • Venenerkrankungen wie zerebrale Venenthrombose, symptomatische Lungenembolie;
    • Nicht vaskuläre Herzerkrankungen wie kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association-Klassifikationsklasse ≥ II), atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades (sofern nicht stimuliert) oder jeder AV-Block mit PR-Intervall > 220 ms; oder
    • Andauernde Herzrhythmusstörungen CTCAE-Grad ≥2, unkontrolliertes Vorhofflimmern jeglichen Grades, Bradykardie, definiert als <50 bpm (es sei denn, der Proband ist anderweitig gesund, z. B. Langstreckenläufer usw.), maschinenlesbares Elektrokardiogramm (EKG) mit QTc >470 ms, oder angeborenes Long-QT-Syndrom.
12. Subjekt mit prädisponierenden Merkmalen für akute Pankreatitis nach Einschätzung des Prüfers, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierte Hyperglykämie, aktuelle Gallensteinerkrankung, im letzten Monat vor der Einschreibung.
13. Vorgeschichte von ausgedehnter, disseminierter, bilateraler oder Anwesenheit von interstitieller Fibrose oder interstitieller Lungenerkrankung Grad 3 oder 4, einschließlich einer Vorgeschichte von Pneumonitis, Überempfindlichkeitspneumonitis, interstitieller Pneumonie, interstitieller Lungenerkrankung, obliterativer Bronchiolitis und Lungenfibrose.
14. Nachweis einer aktiven Malignität (außer NSCLC, hellem Hautkrebs oder lokalisiertem und vermutlich geheiltem Prostatakrebs oder einem In-situ-Krebs, der derzeit keine Behandlung erfordert) innerhalb der letzten 3 Jahre vor der Einschreibung.

15. Gleichzeitige Einnahme eines der folgenden Lebensmittel oder Arzneimittel (fragen Sie den Sponsor, wenn Sie Zweifel haben, ob ein Lebensmittel oder Arzneimittel in eine der oben genannten Kategorien fällt) innerhalb von 12 Tagen vor der ersten Verabreichungsdosis von Lorlatinib:

    1. Bekannte starke CYP3A-Inhibitoren (z. B. starke CYP3A-Inhibitoren: Grapefruitsaft oder Grapefruit/Grapefruit-ähnliche Zitrusfrüchte [z. B. Sevilla-Orangen, Pomelos], Boceprevir, Cobicistat, Conivaptan, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir allein und mit Danoprevir oder Elvitegravir oder Indinavir oder Lopinavir oder Paritaprevir oder Ombitasvir oder Dasabuvir oder Saquinavir oder Tipranavir, Telaprevir, Troleandomycin und Voriconazol). Die topische Anwendung dieser Medikamente (falls zutreffend), wie z. B. 2%ige Ketoconazol-Creme, ist erlaubt;
    2. Bekannte CYP3A-Substrate mit geringer therapeutischer Breite, wie Astemizol*, Terfenadin*, Cisaprid*, Pimozid, Chinidin, Tacrolimus, Cyclosporin, Sirolimus, Alfentanil, Fentanyl (einschließlich transdermales Pflaster) oder Mutterkornalkaloide (Ergotamin, Dihydroergotamin) (*aus den USA zurückgezogen). Markt);
    3. Bekannte starke CYP3A-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin, Rifampin, Johanniskraut);
    4. Bekannte P-Glykoprotein (P gp)-Substrate mit einer engen therapeutischen Breite (z. B. Digoxin).
16. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhaltensweisen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes und/oder des Sponsors den Probanden für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.
17. Probanden, die Mitarbeiter des Untersuchungszentrums sind, die direkt an der Durchführung der Studie beteiligt sind, und ihre Familienangehörigen, Mitarbeiter des Zentrums, die anderweitig vom Prüfer beaufsichtigt werden, oder Probanden, die Mitarbeiter von Pfizer sind, einschließlich ihrer Familienangehörigen, die direkt an der Durchführung der Studie beteiligt sind.
18. Teilnahme an anderen Studien mit Prüfpräparat(en) innerhalb von 2 Wochen vor Studieneintritt und/oder während der Studienteilnahme.
19. Schwangere Teilnehmerinnen; stillende Teilnehmerinnen; fruchtbare männliche Teilnehmer und weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter, die nicht willens oder nicht in der Lage sind, eine hochwirksame Verhütungsmethode, wie in diesem Protokoll beschrieben, für die Dauer der Studie und für mindestens 97 Tage bei Männern oder 35 Tage bei Frauen nach dem letzten anzuwenden Dosis des Prüfpräparats.