Um estudo de lorlatinibe em NSCLC ALK positivo tratado com inibidor de ALK na China

Critério de inclusão:

1. Evidência de diagnóstico confirmado histológica ou citologicamente de NSCLC ALK positivo localmente avançado ou metastático, onde o status ALK foi previamente estabelecido pelo Ventana ALK (D5F3) CDx Assay (Roche Diagnostics), o Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit (Abbott Molecular) ou o kit de detecção de genes de fusão EML4 ALK (AmoyDx).

2. O assunto deve ter:

   1. (na Coorte 1) Progressão da doença após crizotinibe como único inibidor de ALK;
   2. (na Coorte 2) Progressão da doença após um inibidor de ALK diferente do crizotinibe, com ou sem crizotinibe prévio.
3. O tratamento anterior com um inibidor de ALK deve ter completado 5 meias-vidas antes da entrada no estudo.

4. Todos os Indivíduos devem ter pelo menos 1 lesão-alvo extracraniana mensurável de acordo com RECIST v1.1 que não tenha sido previamente irradiada. As metástases do SNC são permitidas se:

   1. Assintomático: não necessitando atualmente de tratamento com corticosteroides, ou em dose estável ou decrescente de 10 mg de prednisona QD ou equivalente; ou
   2. Diagnosticado anteriormente e o tratamento foi concluído com recuperação total dos efeitos agudos da radioterapia ou cirurgia antes da inscrição e se o tratamento com corticosteroides para essas metástases foi suspenso por pelo menos 4 semanas com estabilidade neurológica.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0, 1 ou 2.
6. Idade 18 anos (ou 20 anos, conforme exigido pela regulamentação local).

7. Funções adequadas da medula óssea:

   1. Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) 1.500/mm3 ou 1,5 x 109/L;
   2. Plaquetas 100.000/mm3 ou 100 x 109/L;
   3. Hemoglobina 9 g/dL.

8. Função pancreática adequada:

   1. Amilase total sérica 1,5 x limite superior do normal (LSN);*
   2. Lipase sérica 1,5 x LSN. *se a amilase total >1,5 x ULN, mas a amilase pancreática estiver dentro do ULN, o indivíduo poderá ser inscrito.

9. Função renal adequada:

   uma. Creatinina sérica 1,5 x LSN ou depuração de creatinina estimada 60 mL/min, calculada usando o método padrão da instituição.

10. Função hepática adequada:

    1. Bilirrubina sérica total 1,5 x LSN;
    2. Aspartato Aminotransferase (AST) e Alanina Aminotransferase (ALT) 2,5 x LSN (5,0 x LSN em caso de metástases hepáticas).
11. Os efeitos agudos da radioterapia e quimioterapia anteriores foram resolvidos para a gravidade da linha de base ou para o National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grau 1, exceto para EAs que, no julgamento do investigador, não constituem um risco de segurança para o sujeito.

12. Teste de gravidez sérico ou urinário (para mulheres com potencial para engravidar) negativo na triagem. Sujeitos do sexo feminino sem potencial para engravidar devem atender a pelo menos 1 dos seguintes critérios:

    1. Estado pós-menopausa alcançado, definido da seguinte forma: interrupção da menstruação regular por pelo menos 12 meses consecutivos sem nenhuma causa patológica ou fisiológica alternativa (que pode ser confirmada com um nível sérico de hormônio folículo estimulante (FSH) confirmando o estado pós-menopausa, se apropriado;
    2. Foram submetidas a uma histerectomia documentada e/ou ooforectomia bilateral;
    3. Ter insuficiência ovariana clinicamente confirmada. Todas as outras mulheres (incluindo mulheres com ligaduras de trompas) são consideradas com potencial para engravidar.
13. Evidência de um documento de consentimento informado pessoalmente assinado e datado indicando que o sujeito (ou um representante legalmente aceitável) foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo.
14. Disposto e capaz de cumprir as visitas agendadas do estudo, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos.

Critério de exclusão:

Indivíduos com qualquer uma das seguintes características/condições não serão incluídos no estudo:

1. Mais de 1 regime de quimioterapia anterior antes da inscrição em ambiente avançado/metastático.

   Se a doença recorrer/recidivar durante o tratamento quimioterápico adjuvante ou <= 6 meses após a conclusão da quimioterapia adjuvante, então a quimioterapia adjuvante é considerada como a quimioterapia sistêmica de primeira linha para a doença.

2. Terapia anti-câncer sistêmica concluída em um mínimo de 5 meias-vidas após a inscrição no estudo.
3. Terapia anterior com um anticorpo ou medicamento direcionado especificamente para co-estimulação de células T ou vias de ponto de checagem imune, incluindo, mas não limitado a, antiproteína de morte celular programada 1 (anti PD 1), antiproteína de morte celular programada ligante 1 (anti PD L1), anti PD L2, anti agrupamento de diferenciação 137 (anti CD137) ou anticorpo anti antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (anti CTLA 4).
4. Mutações ativadoras conhecidas do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR); terapia prévia conhecida com EGFR TKI(s) (o tratamento prévio com brigatinib é permitido como ALK TKI).
5. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da inscrição. Pequenos procedimentos cirúrgicos (por exemplo, inserção de porta) não são excluídos, mas deve ter passado tempo suficiente para a cicatrização adequada da ferida.
6. Radioterapia dentro de 2 semanas antes da inscrição. A radiação paliativa deve ter sido concluída pelo menos 48 horas antes da inscrição. A irradiação cerebral estereotáxica ou parcial deve ter sido concluída pelo menos 2 semanas antes da inscrição. A irradiação cerebral total deve ter sido concluída pelo menos 4 semanas antes da inscrição.
7. Compressão da medula espinhal, a menos que o sujeito tenha um bom controle da dor obtido por meio da terapia e haja recuperação completa da função neurológica nas 4 semanas anteriores à inscrição.
8. Anormalidades gastrointestinais, incluindo incapacidade de tomar medicação oral; necessidade de alimentação intravenosa; procedimentos cirúrgicos anteriores que afetem a absorção, incluindo ressecção gástrica total ou banda abdominal; doença inflamatória gastrointestinal ativa, diarreia crônica, doença diverticular sintomática; tratamento para úlcera péptica ativa nos últimos 6 meses; síndromes de má absorção.
9. Hipersensibilidade prévia conhecida ou suspeita de hipersensibilidade grave ao lorlatinibe ou a qualquer componente da formulação; terapia anterior conhecida com lorlatinibe.
10. Infecção bacteriana, fúngica ou viral ativa e clinicamente significativa, incluindo vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV), conhecido vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).

11. Doença cardiovascular clinicamente significativa (arterial e venosa) e condições cardíacas não vasculares (ativas ou dentro de 3 meses antes da inscrição, que podem incluir, mas não estão limitadas a:

    • Doença arterial, como acidente vascular cerebral/derrame (incluindo ataque isquêmico transitório - TIA), infarto do miocárdio, angina instável;
    • doenças venosas tais como trombose venosa cerebral, embolia pulmonar sintomática;
    • Doença cardíaca não vascular, como insuficiência cardíaca congestiva (classe ≥ II da New York Heart Association), bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau (a menos que seja estimulado) ou qualquer bloqueio AV com intervalo PR >220 ms; ou
    • Disritmias cardíacas contínuas de grau CTCAE ≥2, fibrilação atrial não controlada de qualquer grau, bradicardia definida como <50 bpm (a menos que o indivíduo seja saudável, como corredores de longa distância, etc.), eletrocardiograma (ECG) de leitura de máquina com QTc > 470 ms, ou síndrome do QT longo congênito.
12. Sujeito com características predisponentes para pancreatite aguda de acordo com o julgamento do investigador, incluindo, entre outros, hiperglicemia descontrolada, doença do cálculo biliar atual, no último mês antes da inscrição.
13. História de fibrose intersticial extensa, disseminada, bilateral ou presença de grau 3 ou 4 de fibrose intersticial ou doença pulmonar intersticial, incluindo história de pneumonite, pneumonite de hipersensibilidade, pneumonia intersticial, doença pulmonar intersticial, bronquiolite obliterante e fibrose pulmonar.
14. Evidência de malignidade ativa (que não seja NSCLC, câncer de pele não melanoma ou câncer de próstata localizado e presumivelmente curado ou qualquer câncer in situ que atualmente não requeira tratamento) nos últimos 3 anos antes da inscrição.

15. Uso concomitante de qualquer um dos seguintes alimentos ou medicamentos (consulte o patrocinador em caso de dúvida se um alimento ou medicamento se enquadra em qualquer uma das categorias acima) dentro de 12 dias antes da primeira dose de administração de lorlatinibe:

    1. Inibidores fortes do CYP3A conhecidos (por exemplo, inibidores fortes do CYP3A: suco de toranja ou toranja/frutas cítricas relacionadas com toranja [por exemplo, laranjas de Sevilha, pomelos], boceprevir, cobicistate, conivaptan, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, ritonavir sozinho e com danoprevir ou elvitegravir ou indinavir ou lopinavir ou paritaprevir ou ombitasvir ou dasabuvir ou saquinavir ou tipranavir, telaprevir, troleandomicina e voriconazol). É permitido o uso tópico dessas medicações (se aplicável), como creme de cetoconazol 2%;
    2. Substratos CYP3A conhecidos com índice terapêutico estreito, como astemizol*, terfenadina*, cisaprida*, pimozida, quinidina, tacrolimus, ciclosporina, sirolimus, alfentanil, fentanil (incluindo adesivo transdérmico) ou alcaloides do ergot (ergotamina, dihidroergotamina) (*retirado dos EUA mercado);
    3. Indutores fortes conhecidos do CYP3A (por exemplo, carbamazepina, enzalutamida, mitotano, fenitoína, rifampicina, erva de São João);
    4. Substratos conhecidos da glicoproteína P (P gp) com um índice terapêutico estreito (por exemplo, digoxina).
16. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo, ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador e/ou do patrocinador, tornaria o sujeito inapropriado para entrar neste estudo.
17. Sujeitos que são membros da equipe do centro de investigação diretamente envolvidos na condução do estudo e seus familiares, membros da equipe do centro supervisionados pelo investigador ou sujeitos que são funcionários da Pfizer, incluindo seus familiares, diretamente envolvidos na condução do estudo.
18. Participação em outros estudos envolvendo drogas experimentais dentro de 2 semanas antes da entrada no estudo e/ou durante a participação no estudo.
19. Participantes grávidas; participantes do sexo feminino em amamentação; participantes férteis do sexo masculino e participantes do sexo feminino com potencial para engravidar que não desejam ou não podem usar um método contraceptivo altamente eficaz, conforme descrito neste protocolo, durante o estudo e por pelo menos 97 dias se forem homens ou 35 dias se forem mulheres, após o último dose do produto experimental.