Un estudio de lorlatinib en NSCLC ALK positivo tratado con inhibidores de ALK en China

Criterios de inclusión:

1. Evidencia de diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de NSCLC ALK positivo localmente avanzado o metastásico donde el estado ALK se ha establecido previamente mediante el ensayo Ventana ALK (D5F3) CDx (Roche Diagnostics), el kit de sonda FISH Break Apart Vysis ALK (Abbott Molecular), o el kit de detección de genes EML4 ALK Fusion (AmoyDx).

2. El sujeto debe tener:

   1. (en la Cohorte 1) Progresión de la enfermedad después de crizotinib como único inhibidor de ALK;
   2. (en la cohorte 2) Progresión de la enfermedad después de un inhibidor de ALK que no sea crizotinib, con o sin crizotinib previo.
3. El tratamiento previo con un inhibidor de ALK debe haber completado 5 vidas medias antes de ingresar al estudio.

4. Todos los Sujetos deben tener al menos 1 lesión diana extracraneal medible según RECIST v1.1 que no haya sido irradiada previamente. Las metástasis del SNC están permitidas si:

   1. Asintomático: ya sea que actualmente no requiera tratamiento con corticosteroides, o con una dosis estable o decreciente de 10 mg QD de prednisona o equivalente; o
   2. Previamente diagnosticado y el tratamiento se ha completado con recuperación total de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes de la inscripción, y si el tratamiento con corticosteroides para estas metástasis se ha retirado durante al menos 4 semanas con estabilidad neurológica.
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0, 1 o 2.
6. Edad 18 años (o 20 años según lo exija la normativa local).

7. Funciones adecuadas de la médula ósea:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) 1500/mm3 o 1,5 x 109/L;
   2. Plaquetas 100.000/mm3 o 100 x 109/L;
   3. Hemoglobina 9 g/dL.

8. Función pancreática adecuada:

   1. Amilasa sérica total 1,5 x límite superior normal (LSN);*
   2. Lipasa sérica 1,5 x LSN. *si la amilasa total >1,5 x ULN, pero la amilasa pancreática está dentro del ULN, entonces se puede inscribir al sujeto.

9. Función renal adecuada:

   una. Creatinina sérica 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina estimado 60 ml/min calculado utilizando el método estándar de la institución.

10. Función hepática adecuada:

    1. Bilirrubina sérica total 1,5 x LSN;
    2. Aspartato Aminotransferasa (AST) y Alanina Aminotransferasa (ALT) 2,5 x ULN (5,0 x ULN en caso de metástasis hepáticas).
11. Los efectos agudos de la radioterapia y quimioterapia previas se resolvieron a la gravedad inicial o al Criterio de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de Grado 1, excepto los AA que, a juicio del investigador, no constituyen un riesgo de seguridad para el sujeto.

12. Prueba de embarazo en suero u orina (para mujeres en edad fértil) negativa en la selección. Las mujeres en edad fértil deben cumplir al menos 1 de los siguientes criterios:

    1. Estado posmenopáusico alcanzado, definido de la siguiente manera: cese de la menstruación regular durante al menos 12 meses consecutivos sin causa alternativa patológica o fisiológica (que puede confirmarse con un nivel sérico de hormona estimulante del folículo (FSH) que confirma el estado posmenopáusico, si corresponde;
    2. Haberse sometido a una histerectomía documentada y/u ovariectomía bilateral;
    3. Tiene insuficiencia ovárica médicamente confirmada. Todas las demás mujeres (incluidas las mujeres con ligadura de trompas) se consideran en edad fértil.
13. Evidencia de un documento de consentimiento informado firmado personalmente y fechado que indique que el sujeto (o un representante legalmente aceptable) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio.
14. Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas del estudio, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos.

Criterio de exclusión:

Los sujetos con cualquiera de las siguientes características/condiciones no serán incluidos en el estudio:

1. Más de 1 régimen de quimioterapia previo antes de la inscripción en un entorno avanzado/metastásico.

   Si la enfermedad recidivó/recayó dentro del tratamiento de quimioterapia adyuvante o <= 6 meses después de completar la quimioterapia adyuvante, entonces la quimioterapia adyuvante se considera como la quimioterapia sistémica de primera línea para la enfermedad.

2. Terapia sistémica contra el cáncer completada dentro de un mínimo de 5 vidas medias desde la inscripción en el estudio.
3. Terapia previa con un anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios, incluidos, entre otros, proteína de muerte celular antiprogramada 1 (anti PD 1), ligando de proteína de muerte celular antiprogramada 1 (anti PD L1), anticuerpo anti PD L2, anti grupo de diferenciación 137 (anti CD137), o anti antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (anti CTLA 4).
4. Mutaciones activadoras conocidas del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR); terapia previa conocida con EGFR TKI(s) (el tratamiento previo con brigatinib está permitido como ALK TKI).
5. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción. No se excluyen los procedimientos quirúrgicos menores (p. ej., inserción de un puerto), pero debe haber pasado suficiente tiempo para que la herida cicatrice adecuadamente.
6. Radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción. La radiación paliativa debe haberse completado al menos 48 horas antes de la inscripción. La irradiación estereotáctica o parcial del cerebro debe haberse completado al menos 2 semanas antes de la inscripción. La irradiación de todo el cerebro debe haberse completado al menos 4 semanas antes de la inscripción.
7. Compresión de la médula espinal a menos que el sujeto haya logrado un buen control del dolor a través de la terapia y haya una recuperación completa de la función neurológica durante las 4 semanas anteriores a la inscripción.
8. Anomalías gastrointestinales, incluida la incapacidad para tomar medicamentos orales; requerimiento de alimentación intravenosa; procedimientos quirúrgicos previos que afectaron la absorción, incluida la resección gástrica total o banda gástrica; enfermedad gastrointestinal inflamatoria activa, diarrea crónica, enfermedad diverticular sintomática; tratamiento para la enfermedad de úlcera péptica activa en los últimos 6 meses; síndromes de malabsorción.
9. Hipersensibilidad grave previa conocida o sospechada a lorlatinib o a cualquier componente de la formulación; tratamiento previo conocido con lorlatinib.
10. Infección bacteriana, fúngica o viral activa y clínicamente significativa, incluido el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC), el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido o enfermedades relacionadas con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

11. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (tanto arterial como venosa) y afecciones cardíacas no vasculares (activas o dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción), que pueden incluir, entre otras:

    • Enfermedad arterial como accidente vascular cerebral/accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio -AIT), infarto de miocardio, angina inestable;
    • enfermedades venosas tales como trombosis venosa cerebral, embolia pulmonar sintomática;
    • Enfermedad cardiaca no vascular como insuficiencia cardiaca congestiva (Clase de clasificación de la New York Heart Association ≥ II), bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado (a menos que esté estimulado) o cualquier bloqueo AV con intervalo PR >220 mseg; o
    • Arritmias cardíacas en curso de grado CTCAE ≥2, fibrilación auricular no controlada de cualquier grado, bradicardia definida como <50 lpm (a menos que el sujeto esté sano, como corredores de larga distancia, etc.), electrocardiograma (ECG) de lectura mecánica con QTc >470 mseg. o síndrome de QT largo congénito.
12. Sujeto con características predisponentes para pancreatitis aguda según el criterio del investigador, incluidas, entre otras, hiperglucemia no controlada, enfermedad de cálculos biliares actual, en el último mes antes de la inscripción.
13. Antecedentes de fibrosis intersticial extensa, diseminada, bilateral o presencia de grado 3 o 4 o enfermedad pulmonar intersticial, incluidos antecedentes de neumonitis, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía intersticial, enfermedad pulmonar intersticial, bronquiolitis obliterante y fibrosis pulmonar.
14. Evidencia de malignidad activa (que no sea NSCLC, cáncer de piel no melanoma o cáncer de próstata localizado y presuntamente curado o cualquier cáncer in situ que actualmente no requiera tratamiento) dentro de los últimos 3 años antes de la inscripción.

15. Uso concurrente de cualquiera de los siguientes alimentos o fármacos (consulte al patrocinador si tiene dudas sobre si un alimento o un fármaco entra en alguna de las categorías anteriores) dentro de los 12 días anteriores a la administración de la primera dosis de lorlatinib:

    1. Inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. ej., inhibidores potentes de CYP3A: zumo de pomelo o pomelo/frutos cítricos relacionados con pomelo [p. ej., naranjas de Sevilla, pomelos], boceprevir, cobicistat, conivaptan, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, ritonavir solo y con danoprevir o elvitegravir o indinavir o lopinavir o paritaprevir o ombitasvir o dasabuvir o saquinavir o tipranavir, telaprevir, troleandomicina y voriconazol). Se permite el uso tópico de estos medicamentos (si corresponde), como la crema de ketoconazol al 2%;
    2. Sustratos conocidos de CYP3A con índice terapéutico estrecho, como astemizol*, terfenadina*, cisaprida*, pimozida, quinidina, tacrolimus, ciclosporina, sirolimus, alfentanil, fentanyl (incluido el parche transdérmico) o alcaloides ergotamínicos (ergotamina, dihidroergotamina) (*retirado de EE. UU. mercado);
    3. Inductores potentes conocidos de CYP3A (p. ej., carbamazepina, enzalutamida, mitotano, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan);
    4. Sustratos conocidos de glicoproteína P (P gp) con un índice terapéutico estrecho (p. ej., digoxina).
16. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, que incluye ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo, o anormalidad de laboratorio que puede aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador y/o del patrocinador, haría que el sujeto fuera inapropiado para participar en este estudio.
17. Sujetos que son miembros del personal del sitio de investigación directamente involucrados en la realización del estudio y sus familiares, miembros del personal del sitio supervisados ​​por el investigador o sujetos que son empleados de Pfizer, incluidos sus familiares, directamente involucrados en la realización del estudio.
18. Participación en otros estudios que involucren fármacos en investigación dentro de las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio y/o durante la participación en el estudio.
19. Participantes mujeres embarazadas; participantes femeninas lactantes; participantes masculinos fértiles y participantes femeninas en edad fértil que no deseen o no puedan usar un método anticonceptivo altamente efectivo como se describe en este protocolo durante la duración del estudio y durante al menos 97 días si es hombre o 35 días si es mujer, después del último dosis del producto en investigación.