Studie lorlatinibu u ALK-pozitivního NSCLC léčeného inhibitorem ALK v Číně

Kritéria pro zařazení:

1. Důkaz o histologicky nebo cytologicky potvrzené diagnóze lokálně pokročilého nebo metastatického ALK pozitivního NSCLC, kde byl status ALK již dříve stanoven testem Ventana ALK (D5F3) CDx (Roche Diagnostics), soupravou Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit (Abbott Molecular), popř. souprava EML4 ALK Fusion Gene Detection Kit (AmoyDx).

2. Předmět by měl mít:

   1. (v kohortě 1) progrese onemocnění po krizotinibu jako jediném inhibitoru ALK;
   2. (v kohortě 2) Progrese onemocnění po jednom inhibitoru ALK jiném než krizotinib, s předchozím krizotinibem nebo bez něj.
3. Předchozí léčba inhibitorem ALK musí mít dokončeno 5 poločasů před vstupem do studie.

4. Všichni jedinci musí mít alespoň 1 měřitelnou extrakraniální cílovou lézi podle RECIST v1.1, která nebyla předtím ozářena. Metastázy do CNS jsou povoleny, pokud:

   1. Asymptomatické: buď v současnosti nevyžadující léčbu kortikosteroidy, nebo na stabilní či klesající dávce 10 mg QD prednisonu nebo ekvivalentu; nebo
   2. Dříve diagnostikovaná a léčba byla dokončena s úplným zotavením z akutních účinků radiační terapie nebo chirurgického zákroku před zařazením do studie a pokud byla léčba těchto metastáz vysazena kortikosteroidy na dobu alespoň 4 týdnů s neurologickou stabilitou.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0, 1 nebo 2.
6. Věk 18 let (nebo 20 let podle místních předpisů).

7. Adekvátní funkce kostní dřeně:

   1. absolutní počet neutrofilů (ANC) 1 500/mm3 nebo 1,5 x 109/l;
   2. Krevní destičky 100 000/mm3 nebo 100 x 109/L;
   3. Hemoglobin 9 g/dl.

8. Přiměřená funkce slinivky:

   1. Celková amyláza v séru 1,5 x horní hranice normálu (ULN);*
   2. Sérová lipáza 1,5 x ULN. *Pokud celková amyláza >1,5 x ULN, ale pankreatická amyláza je v rámci ULN, může být subjekt zařazen.

9. Přiměřená funkce ledvin:

   A. Sérový kreatinin 1,5 x ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu 60 ml/min vypočtená pomocí metodického standardu pro danou instituci.

10. Přiměřená funkce jater:

    1. Celkový sérový bilirubin 1,5 x ULN;
    2. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) 2,5 x ULN (5,0 x ULN v případě jaterních metastáz).
11. Akutní účinky předchozí radioterapie a chemoterapie vymizely na výchozí závažnost nebo podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) 1. stupně National Cancer Institute (NCI) s výjimkou nežádoucích účinků, které podle úsudku zkoušejícího nepředstavují pro subjekt bezpečnostní riziko.

12. Těhotenský test v séru nebo moči (u žen ve fertilním věku) negativní při screeningu. Ženy, které nemohou otěhotnět, musí splňovat alespoň jedno z následujících kritérií:

    1. Dosažený postmenopauzální stav, definovaný následovně: zastavení pravidelné menstruace po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců bez alternativní patologické nebo fyziologické příčiny (což může být potvrzeno hladinou sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) potvrzující postmenopauzální stav, je-li to vhodné;
    2. podstoupili dokumentovanou hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii;
    3. Mít lékařsky potvrzené selhání vaječníků. Všechny ostatní ženy (včetně žen s podvázáním vejcovodů) jsou považovány za osoby ve fertilním věku.
13. Doklad o osobně podepsaném a datovaném dokumentu informovaného souhlasu, který uvádí, že subjekt (nebo právně přijatelný zástupce) byl informován o všech příslušných aspektech studie.
14. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy studie, plány léčby, laboratorní testy a další postupy.

Kritéria vyloučení:

Subjekty s některou z následujících charakteristik/stavů nebudou zahrnuty do studie:

1. Více než 1 předchozí režim chemoterapie před zařazením do pokročilého/metastatického stavu.

   Pokud se onemocnění recidivovalo/recidivovalo během adjuvantní chemoterapie nebo <=6 měsíců po dokončení adjuvantní chemoterapie, pak je adjuvantní chemoterapie považována za systémovou chemoterapii první linie k onemocnění.

2. Systémová protirakovinná terapie dokončena během minimálně 5 poločasů zařazení do studie.
3. Předchozí terapie protilátkou nebo lékem specificky zacíleným na kostimulaci T lymfocytů nebo imunitní kontrolní body, včetně, ale bez omezení na uvedené, proteinu 1 proti programované buněčné smrti (anti PD 1), ligandu proteinu proti programované buněčné smrti 1 (anti PD L1), anti PD L2, anti klastr diferenciace 137 (anti CD137) nebo protilátka proti antigenu 4 asociovanému s cytotoxickými T lymfocyty (anti CTLA 4).
4. Známé mutace aktivující receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR); známá předchozí léčba EGFR TKI (předchozí léčba brigatinibem je povolena jako ALK TKI).
5. Velká operace do 4 týdnů před zařazením. Drobné chirurgické zákroky (např. zavedení portu) nejsou vyloučeny, ale měla by uplynout dostatečná doba pro adekvátní zhojení rány.
6. Radiační terapie do 2 týdnů před zařazením. Paliativní záření musí být dokončeno alespoň 48 hodin před zápisem. Stereotaktické nebo částečné ozařování mozku musí být dokončeno alespoň 2 týdny před zařazením. Ozáření celého mozku musí být dokončeno alespoň 4 týdny před zařazením.
7. Komprese míchy, pokud subjekt nemá dobrou kontrolu bolesti dosaženou terapií a nedojde k úplnému zotavení neurologické funkce po dobu 4 týdnů před zařazením.
8. Gastrointestinální abnormality, včetně neschopnosti užívat perorální léky; požadavek na nitrožilní výživu; předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci včetně celkové resekce žaludku nebo bandáže; aktivní zánětlivé gastrointestinální onemocnění, chronický průjem, symptomatická divertikulární choroba; léčba aktivního peptického vředu v posledních 6 měsících; malabsorpční syndromy.
9. Známá předchozí nebo suspektní závažná přecitlivělost na lorlatinib nebo jakoukoli složku přípravku; známá předchozí léčba lorlatinibem.
10. Aktivní a klinicky významná bakteriální, plísňová nebo virová infekce včetně viru hepatitidy B (HBV), viru hepatitidy C (HCV), známého viru lidské imunodeficience (HIV) nebo syndromu získané imunodeficience (AIDS).

11. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění (arteriální i žilní) a nevaskulární srdeční stavy (aktivní nebo do 3 měsíců před zařazením, které mohou mimo jiné zahrnovat:

    • Arteriální onemocnění, jako je cerebrální vaskulární příhoda/mrtvice (včetně tranzitorní ischemické ataky - TIA), infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris;
    • Venózní onemocnění, jako je cerebrální žilní trombóza, symptomatická plicní embolie;
    • Nevaskulární srdeční onemocnění, jako je městnavé srdeční selhání (třída klasifikace podle New York Heart Association ≥ II), atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně (pokud není stimulován) nebo jakákoli AV blokáda s PR intervalem >220 msec; nebo
    • Pokračující srdeční dysrytmie stupně CTCAE ≥2, nekontrolovaná fibrilace síní jakéhokoli stupně, bradykardie definovaná jako <50 tepů za minutu (pokud není subjekt jinak zdravý, jako jsou běžci na dlouhé tratě atd.), strojový elektrokardiogram (EKG) s QTc >470 ms, nebo vrozený syndrom dlouhého QT intervalu.
12. Subjekt s predispozičními charakteristikami pro akutní pankreatitidu podle úsudku zkoušejícího, včetně mimo jiné nekontrolované hyperglykémie, současného onemocnění žlučových kamenů, v posledním měsíci před zařazením.
13. Anamnéza rozsáhlé, diseminované, bilaterální nebo přítomnosti intersticiální fibrózy 3. nebo 4. stupně nebo intersticiálního plicního onemocnění včetně anamnézy pneumonitidy, hypersenzitivní pneumonitidy, intersticiální pneumonie, intersticiální plicní choroby, obliterativní bronchiolitidy a plicní fibrózy.
14. Důkaz o aktivní malignitě (jiné než NSCLC, nemelanomová rakovina kůže nebo lokalizovaná a předpokládaně vyléčená rakovina prostaty nebo jakákoli in situ rakovina, která v současné době nevyžaduje léčbu) během posledních 3 let před zařazením.

15. Současné užívání některé z následujících potravin nebo léků (v případě pochybností, zda potravina nebo lék spadá do některé z výše uvedených kategorií, poraďte se se sponzorem) během 12 dnů před první dávkou podání lorlatinibu:

    1. Známé silné inhibitory CYP3A (např. silné inhibitory CYP3A: grapefruitový džus nebo grapefruit/grapefruit příbuzné citrusové plody [např. sevillské pomeranče, pomela], boceprevir, kobicistat, conivaptan, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, ritonavir samotný a s ritonavirem nebo danoprevirem nebo v kombinaci s nebo lopinavir nebo paritaprevir nebo ombitasvir nebo dasabuvir nebo saquinavir nebo tipranavir, telaprevir, troleandomycin a vorikonazol). Místní použití těchto léků (pokud je to možné), jako je 2% ketokonazolový krém, je povoleno;
    2. Známé substráty CYP3A s úzkým terapeutickým indexem, jako je astemizol*, terfenadin*, cisaprid*, pimozid, chinidin, takrolimus, cyklosporin, sirolimus, alfentanil, fentanyl (včetně transdermálních náplastí) nebo námelové alkaloidy (ergotamin,*dihydroergotamin stažený z USA) trh);
    3. Známé silné induktory CYP3A (např. karbamazepin, enzalutamid, mitotan, fenytoin, rifampin, třezalka tečkovaná);
    4. Známé substráty glykoproteinu P (P gp) s úzkým terapeutickým indexem (např. digoxin).
16. Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy, včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování nebo laboratorních abnormalit, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího a/nebo sponzora by způsobilo, že subjekt není vhodný pro vstup do této studie.
17. Subjekty, které jsou zaměstnanci výzkumného pracoviště přímo zapojeni do provádění studie a jejich rodinní příslušníci, členové personálu pracoviště jinak pod dohledem zkoušejícího nebo subjekty, které jsou zaměstnanci společnosti Pfizer, včetně jejich rodinných příslušníků, kteří se přímo podílejí na provádění studie.
18. Účast na jiných studiích zahrnujících zkoumané léčivo(a) během 2 týdnů před vstupem do studie a/nebo během účasti ve studii.
19. těhotné účastnice; kojící účastnice; plodné mužské účastnice a účastnice ve fertilním věku, které nechtějí nebo nejsou schopny používat vysoce účinnou metodu antikoncepce, jak je uvedeno v tomto protokolu, po dobu trvání studie a po dobu nejméně 97 dnů u mužů nebo 35 dnů u žen po poslední dávka zkoušeného přípravku.