Uno studio su Lorlatinib nel NSCLC ALK-positivo trattato con inibitori di ALK in Cina

Criterio di inclusione:

1. Evidenza di diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di NSCLC positivo per ALK localmente avanzato o metastatico in cui lo stato di ALK è stato precedentemente stabilito dal Ventana ALK (D5F3) CDx Assay (Roche Diagnostics), dal kit Vysis ALK Break Apart FISH Probe (Abbott Molecular) o il kit di rilevamento del gene EML4 ALK Fusion (AmoyDx).

2. Il soggetto dovrebbe avere:

   1. (nella Coorte 1) Progressione della malattia dopo crizotinib come unico inibitore di ALK;
   2. (nella coorte 2) Progressione della malattia dopo un inibitore di ALK diverso da crizotinib, con o senza precedente crizotinib.
3. Il precedente trattamento con un inibitore ALK deve aver completato 5 emivite prima dell'ingresso nello studio.

4. Tutti i soggetti devono avere almeno 1 lesione bersaglio extracranica misurabile secondo RECIST v1.1 che non sia stata precedentemente irradiata. Le metastasi del SNC sono consentite se:

   1. Asintomatico: al momento non richiede trattamento con corticosteroidi o assume una dose stabile o decrescente di 10 mg QD di prednisone o equivalente; o
   2. Precedentemente diagnosticato e il trattamento è stato completato con il pieno recupero dagli effetti acuti della radioterapia o della chirurgia prima dell'arruolamento e se il trattamento con corticosteroidi per queste metastasi è stato sospeso per almeno 4 settimane con stabilità neurologica.
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0, 1 o 2.
6. Età 18 anni (o 20 anni come richiesto dalla normativa locale).

7. Adeguate funzioni del midollo osseo:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1.500/mm3 o 1,5 x 109/L;
   2. Piastrine 100.000/mm3 o 100 x 109/L;
   3. Emoglobina 9 g/dL.

8. Adeguata funzione pancreatica:

   1. Amilasi totale sierica 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN);*
   2. Lipasi sierica 1,5 x ULN. *se l'amilasi totale >1,5 x ULN, ma l'amilasi pancreatica rientra nell'ULN, allora il soggetto può essere arruolato.

9. Funzionalità renale adeguata:

   un. Creatinina sierica 1,5 x ULN o clearance della creatinina stimata 60 mL/min calcolata utilizzando il metodo standard dell'istituto.

10. Funzionalità epatica adeguata:

    1. Bilirubina sierica totale 1,5 x ULN;
    2. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) 2,5 x ULN (5,0 x ULN in caso di metastasi epatiche).
11. Gli effetti acuti della precedente radioterapia e chemioterapia si sono risolti alla gravità basale o al National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grado 1 ad eccezione degli eventi avversi che, a giudizio dello sperimentatore, non costituiscono un rischio per la sicurezza del soggetto.

12. Test di gravidanza su siero o urina (per donne in età fertile) negativo allo screening. I soggetti di sesso femminile non potenzialmente fertili devono soddisfare almeno 1 dei seguenti criteri:

    1. Raggiunto lo stato postmenopausale, definito come segue: cessazione delle mestruazioni regolari per almeno 12 mesi consecutivi senza causa alternativa patologica o fisiologica (che può essere confermata con un livello sierico di ormone follicolo stimolante (FSH) che conferma lo stato postmenopausale se appropriato;
    2. Sono stati sottoposti a isterectomia documentata e/o ovariectomia bilaterale;
    3. Avere insufficienza ovarica confermata dal punto di vista medico. Tutti gli altri soggetti di sesso femminile (compresi i soggetti di sesso femminile con legatura delle tube) sono considerati potenzialmente fertili.
13. Evidenza di un documento di consenso informato firmato e datato personalmente che indica che il soggetto (o un rappresentante legalmente riconosciuto) è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio.
14. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate dello studio, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure.

Criteri di esclusione:

I soggetti con una qualsiasi delle seguenti caratteristiche/condizioni non saranno inclusi nello studio:

1. - Più di 1 precedente regime chemioterapico prima dell'arruolamento in ambito avanzato / metastatico.

   Se la malattia si è ripresentata/recidivata durante il trattamento chemioterapico adiuvante o <=6 mesi dopo il completamento della chemioterapia adiuvante, allora la chemioterapia adiuvante è considerata la chemioterapia sistemica di prima linea per la malattia.

2. Terapia antitumorale sistemica completata entro un minimo di 5 emivite dall'arruolamento nello studio.
3. Terapia precedente con un anticorpo o un farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint immunitario, inclusi, ma non limitati a, proteina 1 anti morte cellulare programmata (anti PD 1), ligando 1 proteina anti morte cellulare programmata (anti PD L1), anti PD L2, anti cluster di differenziazione 137 (anti CD137) o anticorpo antigene 4 associato ai linfociti T citotossici (anti CTLA 4).
4. Mutazioni attivanti note del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR); precedente terapia nota con TKI dell'EGFR (il trattamento precedente con brigatinib è consentito come TKI ALK).
5. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento. Le procedure chirurgiche minori (p. es., l'inserimento del port) non sono escluse, ma deve essere trascorso tempo sufficiente per un'adeguata guarigione della ferita.
6. Radioterapia entro 2 settimane prima dell'arruolamento. Le radiazioni palliative devono essere state completate almeno 48 ore prima dell'arruolamento. L'irradiazione cerebrale stereotassica o parziale deve essere stata completata almeno 2 settimane prima dell'arruolamento. L'irradiazione dell'intero cervello deve essere stata completata almeno 4 settimane prima dell'arruolamento.
7. Compressione del midollo spinale a meno che il soggetto non abbia un buon controllo del dolore ottenuto attraverso la terapia e vi sia un completo recupero della funzione neurologica per le 4 settimane precedenti l'arruolamento.
8. Anomalie gastrointestinali, inclusa l'incapacità di assumere farmaci per via orale; requisito per l'alimentazione endovenosa; precedenti procedure chirurgiche che interessano l'assorbimento inclusa la resezione gastrica totale o la fascia addominale; malattia gastrointestinale infiammatoria attiva, diarrea cronica, malattia diverticolare sintomatica; trattamento per ulcera peptica attiva negli ultimi 6 mesi; sindromi da malassorbimento.
9. Ipersensibilità grave nota o sospetta precedente a lorlatinib o a qualsiasi componente nella formulazione; precedente terapia nota con lorlatinib.
10. Infezione batterica, fungina o virale attiva e clinicamente significativa, inclusi il virus dell'epatite B (HBV), il virus dell'epatite C (HCV), il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

11. Malattie cardiovascolari clinicamente significative (sia arteriose che venose) e condizioni cardiache non vascolari, (attive o entro 3 mesi prima dell'arruolamento, che possono includere, ma non sono limitate a:

    • Malattia arteriosa come incidente vascolare cerebrale/ictus (incluso attacco ischemico transitorio -TIA), infarto del miocardio, angina instabile;
    • Malattie venose come trombosi venosa cerebrale, embolia polmonare sintomatica;
    • Malattia cardiaca non vascolare come insufficienza cardiaca congestizia (classe di classificazione New York Heart Association ≥ II), blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado (a meno che non sia stimolato) o qualsiasi blocco AV con intervallo PR >220 msec; o
    • Aritmie cardiache in corso di grado CTCAE ≥2, fibrillazione atriale incontrollata di qualsiasi grado, bradicardia definita come <50 bpm (a meno che il soggetto non sia altrimenti sano come corridori di lunga distanza, ecc.), elettrocardiogramma a lettura automatica (ECG) con QTc> 470 msec, o sindrome congenita del QT lungo.
12. - Soggetto con caratteristiche predisponenti per pancreatite acuta secondo il giudizio dello sperimentatore, inclusa ma non limitata a iperglicemia incontrollata, malattia da calcoli biliari in corso, nell'ultimo mese prima dell'arruolamento.
13. Anamnesi di fibrosi interstiziale estesa, disseminata, bilaterale o presenza di Grado 3 o 4 o malattia polmonare interstiziale inclusa una storia di polmonite, polmonite da ipersensibilità, polmonite interstiziale, malattia polmonare interstiziale, bronchiolite obliterante e fibrosi polmonare.
14. Evidenza di tumore maligno attivo (diverso da NSCLC, cancro della pelle non melanoma o carcinoma prostatico localizzato e presunto curato o qualsiasi cancro in situ che attualmente non richiede trattamento) negli ultimi 3 anni prima dell'arruolamento.

15. Uso concomitante di uno qualsiasi dei seguenti alimenti o farmaci (consultare lo sponsor in caso di dubbi sul fatto che un alimento o un farmaco rientri in una delle categorie di cui sopra) entro 12 giorni prima della prima dose di somministrazione di lorlatinib:

    1. Forti inibitori noti del CYP3A (p. es., forti inibitori del CYP3A: succo di pompelmo o agrumi correlati al pompelmo/pompelmo [p. es., arance di Siviglia, pomelo], boceprevir, cobicistat, conivaptan, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, ritonavir da solo e con danoprevir o elvitegravir o indinavir o lopinavir o paritaprevir o ombitasvir o dasabuvir o saquinavir o tipranavir, telaprevir, troleandomicina e voriconazolo). È consentito l'uso topico di questi farmaci (se applicabile), come la crema di ketoconazolo al 2%;
    2. Substrati noti del CYP3A con indice terapeutico ristretto, come astemizolo*, terfenadina*, cisapride*, pimozide, chinidina, tacrolimus, ciclosporina, sirolimus, alfentanil, fentanil (compreso il cerotto transdermico) o alcaloidi dell'ergot (ergotamina, diidroergotamina) (* ritirati dagli Stati Uniti mercato);
    3. Forti induttori noti del CYP3A (p. es., carbamazepina, enzalutamide, mitotano, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni);
    4. Substrati noti della glicoproteina P (Pgp) con un indice terapeutico ristretto (ad es. digossina).
16. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche, inclusa ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo, o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di prodotti sperimentali o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore e/o dello sponsor, renderebbe il soggetto inappropriato per l'ingresso in questo studio.
17. Soggetti che sono membri del personale del sito sperimentale direttamente coinvolti nella conduzione dello studio e loro familiari, membri del personale del sito altrimenti supervisionati dallo sperimentatore o soggetti che sono dipendenti Pfizer, compresi i loro familiari, direttamente coinvolti nella conduzione dello studio.
18. - Partecipazione ad altri studi che coinvolgono farmaci sperimentali entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio e/o durante la partecipazione allo studio.
19. Partecipanti donne incinte; partecipanti di sesso femminile che allattano; partecipanti di sesso maschile fertili e partecipanti di sesso femminile in età fertile che non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace come delineato in questo protocollo per la durata dello studio e per almeno 97 giorni se maschio o 35 giorni se femmina, dopo l'ultimo dose del prodotto sperimentale.