Een onderzoek naar lorlatinib bij met ALK-remmers behandelde ALK-positieve NSCLC in China

Inclusiecriteria:

1. Bewijs van histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van lokaal gevorderde of gemetastaseerde ALK-positieve NSCLC waarbij de ALK-status eerder is vastgesteld door de Ventana ALK (D5F3) CDx Assay (Roche Diagnostics), de Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit (Abbott Molecular), of de EML4 ALK Fusion-gendetectiekit (AmoyDx).

2. Onderwerp moet hebben:

   1. (in Cohort 1) Ziekteprogressie na crizotinib als enige ALK-remmer;
   2. (in cohort 2) Ziekteprogressie na één andere ALK-remmer dan crizotinib, met of zonder eerdere crizotinib.
3. Voorafgaande behandeling met een ALK-remmer moet 5 halfwaardetijden hebben voltooid voorafgaand aan deelname aan de studie.

4. Alle proefpersonen moeten ten minste 1 meetbare extracraniale doellaesie hebben volgens RECIST v1.1 die niet eerder is bestraald. CZS-metastasen zijn toegestaan ​​als:

   1. Asymptomatisch: momenteel geen behandeling met corticosteroïden nodig, of op een stabiele of afnemende dosis van 10 mg QD prednison of equivalent; of
   2. Eerder gediagnosticeerd en behandeling is voltooid met volledig herstel van de acute effecten van bestralingstherapie of chirurgie voorafgaand aan inschrijving, en als behandeling met corticosteroïden voor deze metastasen gedurende ten minste 4 weken is stopgezet met neurologische stabiliteit.
5. Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0, 1 of 2.
6. Leeftijd 18 jaar (of 20 jaar zoals vereist door de lokale regelgeving).

7. Adequate beenmergfuncties:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) 1.500/mm3 of 1,5 x 109/l;
   2. Bloedplaatjes 100.000/mm3 of 100 x 109/L;
   3. Hemoglobine 9 g/dL.

8. Adequate pancreasfunctie:

   1. Serum totaal amylase 1,5 x bovengrens van normaal (ULN);*
   2. Serumlipase 1,5 x ULN. *als totaal amylase >1,5 x ULN, maar pancreasamylase binnen de ULN ligt, kan de proefpersoon worden ingeschreven.

9. Adequate nierfunctie:

   a. Serumcreatinine 1,5 x ULN of geschatte creatinineklaring 60 ml/min zoals berekend volgens de methodestandaard voor de instelling.

10. Adequate leverfunctie:

    1. Totaal serumbilirubine 1,5 x ULN;
    2. Aspartaat Aminotransferase (AST) en Alanine Aminotransferase (ALT) 2,5 x ULN (5,0 x ULN bij levermetastasen).
11. Acute effecten van eerdere radiotherapie en chemotherapie verdwenen tot baseline-ernst of tot National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Graad 1, behalve voor bijwerkingen die naar het oordeel van de onderzoeker geen veiligheidsrisico vormen voor de proefpersoon.

12. Zwangerschapstest in serum of urine (voor vrouwen die zwanger kunnen worden) negatief bij screening. Vrouwelijke proefpersonen die niet zwanger kunnen worden, moeten aan ten minste 1 van de volgende criteria voldoen:

    1. Bereikte postmenopauzale status, als volgt gedefinieerd: stopzetting van regelmatige menstruatie gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden zonder alternatieve pathologische of fysiologische oorzaak (wat kan worden bevestigd met een serum follikelstimulerend hormoon (FSH)-niveau dat de postmenopauzale toestand bevestigt, indien van toepassing;
    2. een gedocumenteerde hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan;
    3. U heeft medisch bevestigd ovarieel falen. Alle andere vrouwelijke proefpersonen (inclusief vrouwelijke proefpersonen met afbinding van de eileiders) worden geacht zwanger te kunnen worden.
13. Bewijs van een persoonlijk ondertekend en gedateerd toestemmingsdocument dat aangeeft dat de proefpersoon (of een wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger) op de hoogte is gebracht van alle relevante aspecten van het onderzoek.
14. Bereid en in staat om te voldoen aan de geplande studiebezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere procedures.

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen met een van de volgende kenmerken/aandoeningen zullen niet in het onderzoek worden opgenomen:

1. Meer dan 1 eerder chemotherapieschema voorafgaand aan opname in een gevorderde/gemetastaseerde setting.

   Als de ziekte terugkeert/terugvalt binnen de adjuvante chemotherapiebehandeling of <=6 maanden na voltooiing van de adjuvante chemotherapie, wordt de adjuvante chemotherapie beschouwd als de eerstelijns systemische chemotherapie voor de ziekte.

2. Systemische antikankertherapie voltooid binnen minimaal 5 halfwaardetijden na inschrijving in het onderzoek.
3. Voorafgaande therapie met een antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of immuuncontrolepuntroutes, waaronder, maar niet beperkt tot, anti-geprogrammeerde celdood proteïne 1 (anti-PD 1), anti-geprogrammeerde celdood proteïne ligand 1 (anti PD L1), anti PD L2, anti cluster van differentiatie 137 (anti CD137), of anti cytotoxisch T-lymfocyt geassocieerd antigeen 4 (anti CTLA 4) antilichaam.
4. Bekende epidermale groeifactorreceptor (EGFR) activerende mutaties; bekende eerdere therapie met EGFR TKI('s) (de eerdere behandeling met brigatinib is toegestaan ​​als een ALK TKI).
5. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving. Kleine chirurgische ingrepen (bijv. het inbrengen van een poort) zijn niet uitgesloten, maar er moet voldoende tijd zijn verstreken voor adequate wondgenezing.
6. Radiotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving. Palliatieve bestraling moet ten minste 48 uur voorafgaand aan de inschrijving zijn voltooid. Stereotactische of gedeeltelijke hersenbestraling moet ten minste 2 weken voorafgaand aan inschrijving zijn voltooid. De bestraling van de gehele hersenen moet ten minste 4 weken voorafgaand aan de inschrijving zijn voltooid.
7. Compressie van het ruggenmerg, tenzij de patiënt door middel van therapie een goede pijnbeheersing heeft bereikt en er een volledig herstel van de neurologische functie is gedurende de 4 weken voorafgaand aan inschrijving.
8. Gastro-intestinale afwijkingen, waaronder het onvermogen om orale medicatie in te nemen; vereiste voor intraveneuze voeding; eerdere chirurgische ingrepen die de absorptie beïnvloeden, inclusief totale maagresectie of lapband; actieve inflammatoire gastro-intestinale ziekte, chronische diarree, symptomatische divertikelziekte; behandeling van een actieve maagzweer in de afgelopen 6 maanden; malabsorptiesyndromen.
9. Bekende eerdere of vermoede ernstige overgevoeligheid voor lorlatinib of een bestanddeel van de formulering; bekende eerdere behandeling met lorlatinib.
10. Actieve en klinisch significante bacteriële, schimmel- of virale infectie, waaronder hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV), bekende humane immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) gerelateerde ziekte.

11. Klinisch significante hart- en vaatziekten (zowel arterieel als veneus) en niet-vasculaire hartaandoeningen (actief of binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving, waaronder mogelijk, maar niet beperkt tot:

    • Arteriële ziekte zoals cerebraal vasculair accident/beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanval -TIA), myocardinfarct, instabiele angina pectoris;
    • Veneuze ziekten zoals cerebrale veneuze trombose, symptomatische longembolie;
    • Niet-vasculaire hartziekte zoals congestief hartfalen (New York Heart Association-classificatieklasse ≥ II), tweedegraads of derdegraads atrioventriculair blok (tenzij gestimuleerd) of elk AV-blok met PR-interval >220 msec; of
    • Aanhoudende hartritmestoornissen van CTCAE Graad ≥2, ongecontroleerde atriale fibrillatie van elke graad, bradycardie gedefinieerd als <50 slagen per minuut (tenzij de proefpersoon verder gezond is, zoals langeafstandslopers, enz.), door een machine gelezen elektrocardiogram (ECG) met QTc >470 msec, of aangeboren lang QT-syndroom.
12. Proefpersoon met predisponerende kenmerken voor acute pancreatitis volgens het oordeel van de onderzoeker, inclusief maar niet beperkt tot ongecontroleerde hyperglykemie, huidige galsteenziekte, in de laatste maand voorafgaand aan inschrijving.
13. Voorgeschiedenis van uitgebreide, gedissemineerde, bilaterale of aanwezigheid van graad 3 of 4 interstitiële fibrose of interstitiële longziekte, waaronder een voorgeschiedenis van pneumonitis, overgevoeligheidspneumonitis, interstitiële pneumonie, interstitiële longziekte, obliteratieve bronchiolitis en pulmonale fibrose.
14. Bewijs van actieve maligniteit (anders dan NSCLC, niet-melanome huidkanker, of gelokaliseerde en vermoedelijk genezen prostaatkanker of elke in situ kanker die momenteel geen behandeling vereist) binnen de laatste 3 jaar voorafgaand aan inschrijving.

15. Gelijktijdig gebruik van een van de volgende voedingsmiddelen of geneesmiddelen (raadpleeg de sponsor als u twijfelt of een voedingsmiddel of geneesmiddel in een van de bovenstaande categorieën valt) binnen 12 dagen voorafgaand aan de eerste toedieningsdosis van lorlatinib:

    1. Bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. sterke CYP3A-remmers: grapefruitsap of grapefruit/grapefruit-gerelateerde citrusvruchten [bijv. Sevilla-sinaasappelen, pomelo's], boceprevir, cobicistat, conivaptan, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, ritonavir alleen en met danoprevir of elvitegravir of indinavir of lopinavir of paritaprevir of ombitasvir of dasabuvir of saquinavir of tipranavir, telaprevir, troleandomycine en voriconazol). Het plaatselijk gebruik van deze medicijnen (indien van toepassing), zoals 2% ketoconazolcrème, is toegestaan;
    2. Bekende CYP3A-substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals astemizol*, terfenadine*, cisapride*, pimozide, kinidine, tacrolimus, ciclosporine, sirolimus, alfentanil, fentanyl (inclusief pleister voor transdermaal gebruik) of ergot-alkaloïden (ergotamine, dihydro-ergotamine) (*teruggetrokken uit de VS markt);
    3. Bekende sterke CYP3A-inductoren (bijv. carbamazepine, enzalutamide, mitotaan, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid);
    4. Bekende P-glycoproteïne (Pgp)-substraten met een smalle therapeutische index (bijv. digoxine).
16. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag, of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of toediening van onderzoeksproducten of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker en/of de sponsor, de proefpersoon ongeschikt zouden maken voor deelname aan dit onderzoek.
17. Proefpersonen die medewerkers van de onderzoekslocatie zijn die direct betrokken zijn bij de uitvoering van het onderzoek en hun gezinsleden, stafleden van de locatie die anderszins onder toezicht staan ​​van de onderzoeker, of proefpersonen die Pfizer-medewerkers zijn, inclusief hun familieleden, die direct betrokken zijn bij de uitvoering van het onderzoek.
18. Deelname aan andere onderzoeken met onderzoeksgeneesmiddel(en) binnen 2 weken voorafgaand aan het begin van het onderzoek en/of tijdens deelname aan het onderzoek.
19. Zwangere vrouwelijke deelnemers; vrouwelijke deelnemers die borstvoeding geven; vruchtbare mannelijke deelnemers en vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd die geen zeer effectieve anticonceptiemethode willen of kunnen gebruiken zoals beschreven in dit protocol voor de duur van het onderzoek en gedurende ten minste 97 dagen als het mannelijk is of 35 dagen als het vrouwelijk is, na de laatste dosis onderzoeksproduct.