En undersøgelse af Lorlatinib i ALK-hæmmer-behandlet ALK-positiv NSCLC i Kina

Inklusionskriterier:

1. Bevis for histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af lokalt fremskreden eller metastatisk ALK-positiv NSCLC, hvor ALK-status tidligere er blevet fastslået ved Ventana ALK (D5F3) CDx-analyse (Roche Diagnostics), Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit (Abbott Molecular) eller EML4 ALK Fusion Gene Detection Kit (AmoyDx).

2. Emnet skal have:

   1. (i kohorte 1) sygdomsprogression efter crizotinib som den eneste ALK-hæmmer;
   2. (i kohorte 2) Sygdomsprogression efter en anden ALK-hæmmer end crizotinib, med eller uden forudgående crizotinib.
3. Forudgående behandling med en ALK-hæmmer skal have gennemført 5 halveringstider før studiestart.

4. Alle forsøgspersoner skal have mindst 1 målbar ekstrakraniel mållæsion ifølge RECIST v1.1, som ikke tidligere er blevet bestrålet. CNS-metastaser er tilladt, hvis:

   1. Asymptomatisk: enten kræver det ikke aktuelt kortikosteroidbehandling eller på en stabil eller faldende dosis på 10 mg QD prednison eller tilsvarende; eller
   2. Tidligere diagnosticeret og behandling er afsluttet med fuld bedring fra de akutte virkninger af strålebehandling eller operation før indskrivning, og hvis kortikosteroidbehandling for disse metastaser er blevet seponeret i mindst 4 uger med neurologisk stabilitet.
5. Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus (ECOG PS) 0, 1 eller 2.
6. Alder 18 år (eller 20 år som krævet af lokal lovgivning).

7. Tilstrækkelige knoglemarvsfunktioner:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) 1.500/mm3 eller 1,5 x 109/L;
   2. Blodplader 100.000/mm3 eller 100 x 109/L;
   3. Hæmoglobin 9 g/dL.

8. Tilstrækkelig bugspytkirtelfunktion:

   1. Serum total amylase 1,5 x øvre normalgrænse (ULN);*
   2. Serumlipase 1,5 x ULN. *hvis total amylase >1,5 x ULN, men pancreasamylase er inden for ULN, kan forsøgspersonen tilmeldes.

9. Tilstrækkelig nyrefunktion:

   en. Serumkreatinin 1,5 x ULN eller estimeret kreatininclearance 60 ml/min som beregnet ved brug af metodestandarden for institutionen.

10. Tilstrækkelig leverfunktion:

    1. Total serumbilirubin 1,5 x ULN;
    2. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) 2,5 x ULN (5,0 x ULN i tilfælde af levermetastaser).
11. Akutte virkninger af tidligere strålebehandling og kemoterapi forsvandt til baseline-sværhedsgrad eller til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade 1 bortset fra AE'er, som efter investigatorens vurdering ikke udgør en sikkerhedsrisiko for forsøgspersonen.

12. Serum- eller uringraviditetstest (for kvinder i den fødedygtige alder) negativ ved screening. Kvindelige forsøgspersoner af ikke-fertil alder skal opfylde mindst 1 af følgende kriterier:

    1. Opnået postmenopausal status, defineret som følger: ophør af regelmæssig menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder uden alternativ patologisk eller fysiologisk årsag (som kan bekræftes med et serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau, der bekræfter den postmenopausale tilstand, hvis det er relevant;
    2. Har gennemgået en dokumenteret hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi;
    3. Har medicinsk bekræftet ovariesvigt. Alle andre kvindelige forsøgspersoner (inklusive kvindelige forsøgspersoner med tubal ligering) anses for at være i den fødedygtige alder.
13. Bevis på et personligt underskrevet og dateret informeret samtykkedokument, der indikerer, at forsøgspersonen (eller en juridisk acceptabel repræsentant) er blevet informeret om alle relevante aspekter af undersøgelsen.
14. Villig og i stand til at overholde undersøgelsens planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietests og andre procedurer.

Ekskluderingskriterier:

Forsøgspersoner med nogen af ​​følgende karakteristika/tilstande vil ikke blive inkluderet i undersøgelsen:

1. Mere end 1 tidligere kemoterapibehandling forud for indskrivning i avanceret/metastatisk indstilling.

   Hvis sygdommen er recidiverende/tilbagefaldende inden for den adjuverende kemoterapibehandling eller <=6 måneder efter afslutningen af ​​den adjuverende kemoterapi, betragtes den adjuverende kemoterapi som førstelinjesystemisk kemoterapi til sygdommen.

2. Systemisk antikræftbehandling afsluttet inden for mindst 5 halveringstider efter tilmelding til studiet.
3. Forudgående terapi med et antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod T-celle-co-stimulering eller immuncheckpoint-veje, herunder, men ikke begrænset til, antiprogrammeret celledødsprotein 1 (anti PD 1), antiprogrammeret celledødsproteinligand 1 (anti PD L1), anti PD L2, anti cluster of differentiation 137 (anti CD137) eller anticytotoksisk T-lymfocytassocieret antigen 4 (anti CTLA 4) antistof.
4. Kendte epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) aktiverende mutationer; kendt tidligere behandling med EGFR TKI(er) (den forudgående behandling med brigatinib er tilladt som en ALK TKI).
5. Større operation inden for 4 uger før indskrivning. Mindre kirurgiske indgreb (f.eks. portindføring) er ikke udelukket, men der burde være gået tilstrækkelig tid til tilstrækkelig sårheling.
6. Strålebehandling inden for 2 uger før indskrivning. Palliativ stråling skal være gennemført mindst 48 timer før indskrivning. Stereotaktisk eller delvis hjernebestråling skal være afsluttet mindst 2 uger før tilmelding. Helhjernebestråling skal være afsluttet mindst 4 uger før tilmelding.
7. Rygmarvskompression, medmindre forsøgspersonen har opnået god smertekontrol gennem terapi, og der er fuldstændig genopretning af neurologisk funktion i de 4 uger før indskrivning.
8. Gastrointestinale abnormiteter, herunder manglende evne til at tage oral medicin; krav om intravenøs næring; tidligere kirurgiske procedurer, der påvirker absorption, inklusive total gastrisk resektion eller lapbånd; aktiv inflammatorisk gastrointestinal sygdom, kronisk diarré, symptomatisk divertikulær sygdom; behandling for aktiv mavesår i de sidste 6 måneder; malabsorptionssyndromer.
9. Kendt tidligere eller formodet alvorlig overfølsomhed over for lorlatinib eller enhver komponent i formuleringen; kendt tidligere behandling med lorlatinib.
10. Aktiv og klinisk signifikant bakteriel, svampe- eller viral infektion, herunder hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV), kendt humant immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS) relateret sygdom.

11. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (både arteriel og venøs) og ikke-vaskulære hjertesygdomme (aktive eller inden for 3 måneder før tilmelding, som kan omfatte, men ikke er begrænset til:

    • Arteriel sygdom, såsom cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald -TIA), myokardieinfarkt, ustabil angina;
    • Venøse sygdomme, såsom cerebral venøs trombose, symptomatisk lungeemboli;
    • Ikke-vaskulær hjertesygdom såsom kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association Classification Class ≥ II), andengrads eller tredjegrads atrioventrikulær blokering (medmindre pacet) eller enhver AV-blok med PR-interval >220 msek; eller
    • Igangværende hjerterytmeforstyrrelser af CTCAE Grade ≥2, ukontrolleret atrieflimren af ​​enhver grad, bradykardi defineret som <50 bpm (medmindre forsøgspersonen ellers er rask, såsom langdistanceløbere osv.), maskinlæst elektrokardiogram (EKG) med QTc >470 msek. eller medfødt langt QT-syndrom.
12. Person med prædisponerende karakteristika for akut pancreatitis i henhold til investigators vurdering, inklusive, men ikke begrænset til, ukontrolleret hyperglykæmi, nuværende galdestenssygdom, i den sidste måned før indskrivning.
13. Anamnese med omfattende, dissemineret, bilateral eller tilstedeværelse af grad 3 eller 4 interstitiel fibrose eller interstitiel lungesygdom, herunder en historie med pneumonitis, hypersensitivitetspneumonitis, interstitiel lungebetændelse, interstitiel lungesygdom, obliterativ bronchiolitis og lungefibrose.
14. Evidens for aktiv malignitet (bortset fra NSCLC, non-melanom hudkræft eller lokaliseret og formodet helbredt prostatacancer eller enhver in situ-kræft, som i øjeblikket ikke kræver behandling) inden for de sidste 3 år før indskrivning.

15. Samtidig brug af en eller flere af følgende fødevarer eller lægemidler (spørg sponsoren, hvis du er i tvivl om, hvorvidt en fødevare eller et lægemiddel falder ind under nogen af ​​ovenstående kategorier) inden for 12 dage før den første dosis af administration af lorlatinib:

    1. Kendte stærke CYP3A-hæmmere (f.eks. stærke CYP3A-hæmmere: grapefrugtjuice eller grapefrugt-/grapefrugt-relaterede citrusfrugter [f.eks. Sevilla-appelsiner, pomeloer], boceprevir, cobicistat, conivaptan, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, indadazol, ritoprevira eller elvi-danviravir alene og elvi danviravir eller elvi. eller lopinavir eller paritaprevir eller ombitasvir eller dasabuvir eller saquinavir eller tipranavir, telaprevir, troleandomycin og voriconazol). Den aktuelle brug af disse medikamenter (hvis relevant), såsom 2% ketoconazolcreme, er tilladt;
    2. Kendte CYP3A-substrater med snævert terapeutisk indeks, såsom astemizol*, terfenadin*, cisaprid*, pimozid, quinidin, tacrolimus, cyclosporin, sirolimus, alfentanil, fentanyl (inklusive depotplaster) eller ergot-alkaloider fra US-ergotwamin,*dihydroergotwamin marked);
    3. Kendte stærke CYP3A-inducere (f.eks. carbamazepin, enzalutamid, mitotan, phenytoin, rifampin, perikon);
    4. Kendte P-glycoprotein (Pgp)-substrater med et snævert terapeutisk indeks (f.eks. digoxin).
16. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande, herunder nylig (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd, eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesprodukter eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og efter investigatorens og/eller sponsorens vurdering ville gøre emnet uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
17. Forsøgsperson, der er medarbejdere på undersøgelsesstedet, der er direkte involveret i udførelsen af ​​undersøgelsen og deres familiemedlemmer, medlemmer af stedets personale, der på anden måde er overvåget af investigator, eller forsøgspersoner, der er Pfizer-ansatte, herunder deres familiemedlemmer, direkte involveret i udførelsen af ​​undersøgelsen.
18. Deltagelse i andre undersøgelser, der involverer forsøgslægemidler inden for 2 uger før studiestart og/eller under undersøgelsesdeltagelse.
19. Gravide kvindelige deltagere; ammende kvindelige deltagere; fertile mandlige deltagere og kvindelige deltagere i den fødedygtige alder, som er uvillige eller ude af stand til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode som skitseret i denne protokol under undersøgelsens varighed og i mindst 97 dage, hvis mænd eller 35 dage, hvis kvinder, efter den sidste dosis af forsøgsprodukt.