Badanie lorlatynibu w ALK-dodatnim NSCLC leczonym inhibitorem ALK w Chinach

Kryteria przyjęcia:

1. Dowody potwierdzające histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego ALK-dodatniego NSCLC, w przypadku którego status ALK został wcześniej ustalony za pomocą testu Ventana ALK (D5F3) CDx Assay (Roche Diagnostics), zestawu Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit (Abbott Molecular) lub zestaw do wykrywania genów fuzyjnych EML4 ALK (AmoyDx).

2. Przedmiot powinien mieć:

   1. (w Kohorcie 1) Progresja choroby po zastosowaniu kryzotynibu jako jedynego inhibitora ALK;
   2. (w Kohorcie 2) Progresja choroby po jednym inhibitorze ALK innym niż kryzotynib, z lub bez wcześniejszego leczenia kryzotynibem.
3. Wcześniejsze leczenie inhibitorem ALK musi mieć ukończony 5 okresów półtrwania przed włączeniem do badania.

4. Wszyscy badani muszą mieć co najmniej 1 mierzalną docelową zmianę pozaczaszkową zgodnie z RECIST v1.1, która nie była wcześniej naświetlana. Przerzuty do OUN są dozwolone, jeśli:

   1. Bezobjawowy: obecnie niewymagający leczenia kortykosteroidami lub stabilna lub zmniejszająca się dawka 10 mg prednizonu raz na dobę lub równoważna; lub
   2. Wcześniej zdiagnozowano i zakończono leczenie z całkowitym wyzdrowieniem po ostrych skutkach radioterapii lub zabiegu chirurgicznego przed włączeniem do badania, a leczenie kortykosteroidami w przypadku tych przerzutów zostało przerwane na co najmniej 4 tygodnie z zachowaniem stabilności neurologicznej.
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0, 1 lub 2.
6. Wiek 18 lat (lub 20 lat zgodnie z lokalnymi przepisami).

7. Odpowiednie funkcje szpiku kostnego:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) 1500/mm3 lub 1,5 x 109/l;
   2. Płytki krwi 100 000/mm3 lub 100 x 109/L;
   3. Hemoglobina 9 g/dl.

8. Odpowiednia funkcja trzustki:

   1. Całkowita aktywność amylazy w surowicy 1,5 x górna granica normy (GGN);*
   2. Lipaza w surowicy 1,5 x GGN. *jeśli całkowita amylaza > 1,5 x ULN, ale amylaza trzustkowa mieści się w ULN, pacjent może zostać włączony.

9. Odpowiednia czynność nerek:

   a. Stężenie kreatyniny w surowicy 1,5 x GGN lub szacowany klirens kreatyniny 60 ml/min, obliczony przy użyciu metody standardowej dla instytucji.

10. Odpowiednia czynność wątroby:

    1. Całkowita bilirubina w surowicy 1,5 x GGN;
    2. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) 2,5 x GGN (5,0 x GGN w przypadku przerzutów do wątroby).
11. Ostre skutki wcześniejszej radioterapii i chemioterapii ustąpiły do ​​poziomu wyjściowego lub stopnia 1. stopnia CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute, z wyjątkiem zdarzeń niepożądanych, które w ocenie badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjenta.

12. Test ciążowy z surowicy lub moczu (dla kobiet w wieku rozrodczym) ujemny podczas badania przesiewowego. Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, muszą spełniać co najmniej 1 z następujących kryteriów:

    1. Osiągnięty stan pomenopauzalny, definiowany następująco: ustanie regularnych miesiączek przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy bez alternatywnej przyczyny patologicznej lub fizjologicznej (co można potwierdzić stężeniem hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy potwierdzającym stan pomenopauzalny, jeśli to właściwe;
    2. przeszły udokumentowaną histerektomię i/lub obustronne wycięcie jajników;
    3. Mieć medycznie potwierdzoną niewydolność jajników. Wszystkie inne pacjentki płci żeńskiej (w tym pacjentki z podwiązaniem jajowodów) uznaje się za zdolne do zajścia w ciążę.
13. Dokument potwierdzający własnoręcznie podpisany i opatrzony datą dokument świadomej zgody wskazujący, że uczestnik (lub prawnie dopuszczalny przedstawiciel) został poinformowany o wszystkich istotnych aspektach badania.
14. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt w ramach badania, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci z którąkolwiek z poniższych cech/stanów nie zostaną włączeni do badania:

1. Więcej niż 1 wcześniejszy schemat chemioterapii przed włączeniem do leczenia zaawansowanego/z przerzutami.

   Jeśli doszło do nawrotu/nawrotu choroby w trakcie chemioterapii uzupełniającej lub <=6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii uzupełniającej, wówczas chemioterapię uzupełniającą uważa się za chemioterapię systemową pierwszego rzutu choroby.

2. Ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa zakończona w ciągu co najmniej 5 okresów półtrwania od włączenia do badania.
3. Wcześniejsza terapia przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego, w tym między innymi białko 1 przeciw programowanej śmierci komórkowej (anty PD 1), ligand 1 przeciw białku programowanej śmierci komórkowej 1 (anty PD L1), anty PD L2, przeciwciało przeciw klasterowi różnicowania 137 (anty CD137) lub przeciwciało przeciw antygenowi 4 związanemu z cytotoksycznymi limfocytami T (anty CTLA 4).
4. Znane mutacje aktywujące receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR); znane wcześniejsze leczenie TKI EGFR (uprzednie leczenie brygatynibem jest dozwolone jako TKI ALK).
5. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed rejestracją. Drobne zabiegi chirurgiczne (np. wprowadzenie portu) nie są wykluczone, ale powinien upłynąć wystarczający czas do odpowiedniego zagojenia się rany.
6. Radioterapia w ciągu 2 tygodni przed rejestracją. Radioterapia paliatywna musi być zakończona co najmniej 48 godzin przed rejestracją. Stereotaktyczne lub częściowe napromieniowanie mózgu musi zostać zakończone co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem. Naświetlanie całego mózgu musi zostać zakończone co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania.
7. Ucisk rdzenia kręgowego, chyba że pacjent ma dobrą kontrolę bólu uzyskaną dzięki terapii i następuje całkowite przywrócenie funkcji neurologicznych przez 4 tygodnie przed włączeniem.
8. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym niezdolność do przyjmowania leków doustnych; konieczność żywienia dożylnego; wcześniejsze zabiegi chirurgiczne wpływające na wchłanianie, w tym całkowita resekcja żołądka lub opaska biodrowa; czynna choroba zapalna przewodu pokarmowego, przewlekła biegunka, objawowa choroba uchyłkowa; leczenie czynnej choroby wrzodowej żołądka w ciągu ostatnich 6 miesięcy; zespoły złego wchłaniania.
9. Znana wcześniejsza lub podejrzewana ciężka nadwrażliwość na lorlatynib lub którykolwiek składnik preparatu; znane wcześniejsze leczenie lorlatynibem.
10. Aktywna i klinicznie istotna infekcja bakteryjna, grzybicza lub wirusowa, w tym wirus zapalenia wątroby typu B (HBV), wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), znany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) lub choroba związana z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS).

11. Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa (zarówno tętnicza, jak i żylna) oraz inne niż naczyniowe choroby serca (aktywne lub w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem, które mogą obejmować między innymi:

    • Choroby tętnic, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy/udar (w tym przemijający atak niedokrwienny – TIA), zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna;
    • choroby żylne, takie jak zakrzepica żył mózgowych, objawowa zatorowość płucna;
    • Nienaczyniowa choroba serca, taka jak zastoinowa niewydolność serca (klasa ≥ II wg New York Heart Association), blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia (chyba że stymulowany) lub jakikolwiek blok AV z odstępem PR >220 ms; lub
    • utrzymujące się zaburzenia rytmu serca stopnia ≥2 wg CTCAE, niekontrolowane migotanie przedsionków dowolnego stopnia, bradykardia zdefiniowana jako <50 uderzeń na minutę (chyba że pacjent jest poza tym zdrowy, np. lub wrodzony zespół długiego QT.
12. Pacjent z cechami predysponującymi do ostrego zapalenia trzustki według oceny badacza, w tym między innymi niekontrolowaną hiperglikemią, obecną chorobą kamicy żółciowej, w ostatnim miesiącu przed włączeniem.
13. Rozległe, rozsiane, obustronne zwłóknienie śródmiąższowe stopnia 3 lub 4 lub śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, w tym zapalenie płuc, zapalenie płuc z nadwrażliwości, śródmiąższowe zapalenie płuc, śródmiąższowa choroba płuc, zarostowe zapalenie oskrzelików i zwłóknienie płuc w wywiadzie.
14. Dowody na aktywny nowotwór złośliwy (inny niż NSCLC, nieczerniakowy rak skóry lub zlokalizowany i przypuszczalnie wyleczony rak prostaty lub inny rak in situ, który obecnie nie wymaga leczenia) w ciągu ostatnich 3 lat przed włączeniem.

15. Jednoczesne przyjmowanie któregokolwiek z poniższych pokarmów lub leków (w razie wątpliwości skonsultuj się ze sponsorem, czy pokarm lub lek należy do którejkolwiek z powyższych kategorii) w ciągu 12 dni przed podaniem pierwszej dawki lorlatynibu:

    1. Znane silne inhibitory CYP3A (np. silne inhibitory CYP3A: sok grejpfrutowy lub grejpfrut/owoce cytrusowe spokrewnione z grejpfrutem [np. pomarańcze sewilskie, pomelo], boceprewir, kobicystat, koniwaptan, itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, rytonawir sam i z danoprewirem lub elwitegrawirem lub indynawirem lub lopinawir lub parytaprewir lub ombitaswir lub dazabuwir lub sakwinawir lub typranawir, telaprewir, troleandomycyna i worykonazol). Dozwolone jest miejscowe stosowanie tych leków (jeśli dotyczy), takich jak 2% krem ​​z ketokonazolem;
    2. Znane substraty CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym, takie jak astemizol*, terfenadyna*, cyzapryd*, pimozyd, chinidyna, takrolimus, cyklosporyna, syrolimus, alfentanyl, fentanyl (w tym system transdermalny) lub alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina) (*wycofane z USA rynek);
    3. Znane silne induktory CYP3A (np. karbamazepina, enzalutamid, mitotan, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca);
    4. Znane substraty glikoproteiny P (P gp) o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyna).
16. Inny ciężki ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem produktu badanego lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza i/lub sponsora, sprawiłoby, że osoba badana byłaby nieodpowiednia do włączenia do tego badania.
17. Uczestników, którzy są członkami personelu ośrodka badawczego bezpośrednio zaangażowanymi w prowadzenie badania i członkami ich rodzin, członkami personelu ośrodka w inny sposób nadzorowanymi przez badacza lub podmiotami będącymi pracownikami firmy Pfizer, w tym członkami ich rodzin, bezpośrednio zaangażowanymi w prowadzenie badania.
18. Uczestnictwo w innych badaniach z udziałem eksperymentalnych leków w ciągu 2 tygodni przed przystąpieniem do badania i/lub w trakcie udziału w badaniu.
19. Uczestniczki w ciąży; uczestniczki karmiące piersią; płodni uczestnicy płci męskiej i kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą lub nie mogą stosować wysoce skutecznej metody antykoncepcji określonej w niniejszym protokole przez czas trwania badania i przez co najmniej 97 dni w przypadku mężczyzn lub 35 dni w przypadku kobiet, po ostatnim dawka badanego produktu.