En studie av Lorlatinib i ALK-hemmer-behandlet ALK-positiv NSCLC i Kina

Inklusjonskriterier:

1. Bevis for histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av lokalt avansert eller metastatisk ALK-positiv NSCLC der ALK-status tidligere er etablert ved Ventana ALK (D5F3) CDx-analyse (Roche Diagnostics), Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit (Abbott Molecular), eller EML4 ALK Fusion Gene Detection Kit (AmoyDx).

2. Emnet skal ha:

   1. (i kohort 1) Sykdomsprogresjon etter crizotinib som eneste ALK-hemmer;
   2. (i kohort 2) Sykdomsprogresjon etter én ALK-hemmer annen enn crizotinib, med eller uten tidligere crizotinib.
3. Tidligere behandling med en ALK-hemmer må ha fullført 5 halveringstider før studiestart.

4. Alle forsøkspersoner må ha minst 1 målbar ekstrakraniell mållesjon i henhold til RECIST v1.1 som ikke tidligere har blitt bestrålt. CNS-metastaser er tillatt hvis:

   1. Asymptomatisk: enten krever ikke kortikosteroidbehandling for øyeblikket, eller på en stabil eller avtagende dose på 10 mg QD prednison eller tilsvarende; eller
   2. Tidligere diagnostisert og behandling er fullført med full restitusjon fra de akutte effektene av strålebehandling eller kirurgi før innrullering, og dersom kortikosteroidbehandling for disse metastasene har blitt seponert i minst 4 uker med nevrologisk stabilitet.
5. Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus (ECOG PS) 0, 1 eller 2.
6. Alder 18 år (eller 20 år som kreves av lokal forskrift).

7. Tilstrekkelige benmargsfunksjoner:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) 1500/mm3 eller 1,5 x 109/L;
   2. Blodplater 100 000/mm3 eller 100 x 109/L;
   3. Hemoglobin 9 g/dL.

8. Tilstrekkelig bukspyttkjertelfunksjon:

   1. Total amylase i serum 1,5 x øvre normalgrense (ULN);*
   2. Serumlipase 1,5 x ULN. *hvis total amylase >1,5 x ULN, men bukspyttkjertelamylase er innenfor ULN, kan forsøkspersonen bli registrert.

9. Tilstrekkelig nyrefunksjon:

   en. Serumkreatinin 1,5 x ULN eller estimert kreatininclearance 60 ml/min som beregnet ved bruk av metodestandarden for institusjonen.

10. Tilstrekkelig leverfunksjon:

    1. Totalt serumbilirubin 1,5 x ULN;
    2. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) 2,5 x ULN (5,0 x ULN ved levermetastaser).
11. Akutte effekter av tidligere strålebehandling og kjemoterapi løste seg til baseline alvorlighetsgrad eller til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade 1 bortsett fra AE som etter etterforskerens vurdering ikke utgjør en sikkerhetsrisiko for forsøkspersonen.

12. Serum eller urin graviditetstest (for kvinner i fertil alder) negativ ved screening. Kvinnelige forsøkspersoner med ikke-fertil alder må oppfylle minst ett av følgende kriterier:

    1. Oppnådd postmenopausal status, definert som følger: opphør av regelmessig menstruasjon i minst 12 påfølgende måneder uten alternativ patologisk eller fysiologisk årsak (som kan bekreftes med et serumfollikkelstimulerende hormon (FSH) nivå som bekrefter postmenopausal tilstand om nødvendig;
    2. Har gjennomgått en dokumentert hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi;
    3. Har medisinsk bekreftet ovariesvikt. Alle andre kvinnelige forsøkspersoner (inkludert kvinnelige forsøkspersoner med tubal ligering) anses å være i fertil potensial.
13. Bevis på et personlig signert og datert informert samtykkedokument som indikerer at forsøkspersonen (eller en juridisk akseptabel representant) har blitt informert om alle relevante aspekter ved studien.
14. Villig og i stand til å overholde studieplanlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester og andre prosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

Personer med noen av følgende egenskaper/tilstander vil ikke bli inkludert i studien:

1. Mer enn 1 tidligere kjemoterapiregime før registrering i avansert/metastatisk setting.

   Hvis sykdommen gjentok seg/tilbakefallende i den adjuvante kjemoterapibehandlingen eller <=6 måneder etter fullført adjuvant kjemoterapi, anses adjuvant kjemoterapi som førstelinjesystemisk kjemoterapi til sykdommen.

2. Systemisk antikreftbehandling fullført innen minimum 5 halveringstid etter studieregistrering.
3. Tidligere terapi med et antistoff eller medikament som er spesifikt målrettet mot T-celle-kostimulering eller immunsjekkpunktveier, inkludert, men ikke begrenset til, antiprogrammert celledødsprotein 1 (anti PD 1), antiprogrammert celledødsproteinligand 1 (anti PD L1), anti PD L2, anti cluster of differentiation 137 (anti CD137), eller anti cytotoksisk T-lymfocytt assosiert antigen 4 (anti CTLA 4) antistoff.
4. Kjente epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) aktiverende mutasjoner; kjent tidligere behandling med EGFR TKI(er) (den tidligere behandlingen med brigatinib er tillatt som en ALK TKI).
5. Større operasjon innen 4 uker før påmelding. Mindre kirurgiske inngrep (f.eks. portinnføring) er ikke utelukket, men tilstrekkelig tid bør ha gått for tilstrekkelig sårheling.
6. Strålebehandling innen 2 uker før påmelding. Palliativ stråling må være gjennomført minst 48 timer før påmelding. Stereotaktisk eller delvis hjernebestråling må ha fullført minst 2 uker før påmelding. Helhjernebestråling må ha fullført minst 4 uker før påmelding.
7. Ryggmargskompresjon med mindre pasienten har god smertekontroll oppnådd gjennom terapi, og det er fullstendig gjenoppretting av nevrologisk funksjon i de 4 ukene før innskrivning.
8. Gastrointestinale abnormiteter, inkludert manglende evne til å ta orale medisiner; krav om intravenøs næring; tidligere kirurgiske prosedyrer som påvirker absorpsjon inkludert total gastrisk reseksjon eller lapbånd; aktiv inflammatorisk gastrointestinal sykdom, kronisk diaré, symptomatisk divertikkelsykdom; behandling for aktiv magesårsykdom de siste 6 månedene; malabsorpsjonssyndromer.
9. Kjent tidligere eller mistenkt alvorlig overfølsomhet overfor lorlatinib eller en hvilken som helst komponent i formuleringen; kjent tidligere behandling med lorlatinib.
10. Aktiv og klinisk signifikant bakteriell, sopp- eller virusinfeksjon inkludert hepatitt B-virus (HBV), hepatitt C-virus (HCV), kjent humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) relatert sykdom.

11. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (både arteriell og venøs) og ikke-vaskulære hjertetilstander, (aktive eller innen 3 måneder før påmelding, som kan omfatte, men ikke er begrenset til:

    • Arteriell sykdom som cerebral vaskulær ulykke/slag (inkludert forbigående iskemisk angrep -TIA), myokardinfarkt, ustabil angina;
    • Venøse sykdommer som cerebral venetrombose, symptomatisk lungeemboli;
    • Ikke-vaskulær hjertesykdom som kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association Classification Class ≥ II), andregrads eller tredje grads atrioventrikulær blokkering (med mindre pacet) eller enhver AV-blokk med PR-intervall >220 msek; eller
    • Pågående hjerterytmeforstyrrelser av CTCAE Grade ≥2, ukontrollert atrieflimmer av enhver grad, bradykardi definert som <50 bpm (med mindre forsøkspersonen ellers er frisk som langdistanseløpere osv.), maskinavlest elektrokardiogram (EKG) med QTc >470 msek. eller medfødt lang QT-syndrom.
12. Person med predisponerende egenskaper for akutt pankreatitt i henhold til etterforskerens vurdering, inkludert, men ikke begrenset til, ukontrollert hyperglykemi, gjeldende gallesteinssykdom, i den siste måneden før registrering.
13. Anamnese med omfattende, spredt, bilateral eller tilstedeværelse av grad 3 eller 4 interstitiell fibrose eller interstitiell lungesykdom, inkludert en historie med pneumonitt, hypersensitivitetspneumonitt, interstitiell lungebetennelse, interstitiell lungesykdom, obliterativ bronkiolitt og lungefibrose.
14. Bevis på aktiv malignitet (annet enn NSCLC, ikke-melanom hudkreft, eller lokalisert og antatt helbredet prostatakreft eller annen in situ-kreft som for øyeblikket ikke krever behandling) i løpet av de siste 3 årene før innmelding.

15. Samtidig bruk av noen av følgende matvarer eller legemidler (konsulter sponsoren hvis du er i tvil om en matvare eller et medikament faller inn under noen av de ovennevnte kategoriene) innen 12 dager før den første dosen av administrering av lorlatinib:

    1. Kjente sterke CYP3A-hemmere (f.eks. sterke CYP3A-hemmere: grapefruktjuice eller grapefrukt-/grapefruktrelaterte sitrusfrukter [f.eks. Sevilla-appelsiner, pomelos], boceprevir, kobicistat, konivaptan, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, ritoprevir eller elvir alene med elvi danvironavir eller elvi eller lopinavir eller paritaprevir eller ombitasvir eller dasabuvir eller sakinavir eller tipranavir, telaprevir, troleandomycin og voriconazol). Aktuell bruk av disse medisinene (hvis aktuelt), slik som 2 % ketokonazolkrem, er tillatt;
    2. Kjente CYP3A-substrater med smal terapeutisk indeks, slik som astemizol*, terfenadin*, cisaprid*, pimozid, kinidin, takrolimus, cyklosporin, sirolimus, alfentanil, fentanyl (inkludert depotplaster) eller ergotalkaloider fra US (ergotwamin) (ergotwamin) (hydroergotwamine) marked);
    3. Kjente sterke CYP3A-induktorer (f.eks. karbamazepin, enzalutamid, mitotan, fenytoin, rifampin, johannesurt);
    4. Kjente P-glykoprotein (Pgp)-substrater med en smal terapeutisk indeks (f.eks. digoksin).
16. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander, inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd, eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukter eller kan forstyrre tolkningen av studieresultatene og, etter etterforskerens og/eller sponsorens vurdering, ville gjøre emnet upassende for å delta i denne studien.
17. Forsøksperson som er ansatte på undersøkelsesstedet som er direkte involvert i gjennomføringen av studien og deres familiemedlemmer, ansatte på stedet som på annen måte er overvåket av etterforskeren, eller forsøkspersoner som er Pfizer-ansatte, inkludert deres familiemedlemmer, direkte involvert i gjennomføringen av studien.
18. Deltakelse i andre studier som involverer forsøksmedisin(er) innen 2 uker før studiestart og/eller under studiedeltakelse.
19. Gravide kvinnelige deltakere; ammende kvinnelige deltakere; fertile mannlige deltakere og kvinnelige deltakere i fertil alder som er uvillige eller ute av stand til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode som beskrevet i denne protokollen i løpet av studiens varighet og i minst 97 dager hvis mann eller 35 dager hvis kvinne, etter den siste dose av undersøkelsesproduktet.