Исследование лорлатиниба при ALK-позитивном НМРЛ, получавшем лечение ингибитором ALK, в Китае

Критерии включения:

1. Доказательства гистологически или цитологически подтвержденного диагноза местно-распространенного или метастатического ALK-положительного НМРЛ, где статус ALK был ранее установлен с помощью анализа CDx Ventana ALK (D5F3) (Roche Diagnostics), набора зондов Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit (Abbott Molecular), или набор для обнаружения слитых генов EML4 ALK (AmoyDx).

2. Тема должна иметь:

   1. (в когорте 1) Прогрессирование заболевания после применения кризотиниба в качестве единственного ингибитора ALK;
   2. (в когорте 2) Прогрессирование заболевания после одного ингибитора ALK, отличного от кризотиниба, с предшествующим приемом кризотиниба или без него.
3. Предшествующее лечение ингибитором ALK должно пройти 5 периодов полувыведения до включения в исследование.

4. Все субъекты должны иметь как минимум 1 поддающееся измерению внечерепное целевое поражение в соответствии с RECIST v1.1, которое ранее не подвергалось облучению. Метастазы в ЦНС допускаются, если:

   1. Бессимптомный: либо в настоящее время не требуется лечение кортикостероидами, либо на стабильной или уменьшающейся дозе преднизолона 10 мг QD или его эквивалента; или
   2. Ранее поставленный диагноз и лечение было завершено с полным выздоровлением от острых последствий лучевой терапии или хирургического вмешательства до регистрации, и если лечение кортикостероидами по поводу этих метастазов было прекращено в течение как минимум 4 недель с неврологической стабильностью.
5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0, 1 или 2.
6. Возраст 18 лет (или 20 лет в соответствии с требованиями местного законодательства).

7. Адекватные функции костного мозга:

   1. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) 1500/мм3 или 1,5 x 109/л;
   2. Тромбоциты 100 000/мм3 или 100 x 109/л;
   3. Гемоглобин 9 г/дл.

8. Адекватная функция поджелудочной железы:

   1. Общая амилаза сыворотки в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН);*
   2. Липаза сыворотки 1,5 x ULN. *если общая амилаза >1,5 x ВГН, но амилаза поджелудочной железы находится в пределах ВГН, субъект может быть включен в исследование.

9. Адекватная функция почек:

   а. Креатинин сыворотки 1,5 x ULN или предполагаемый клиренс креатинина 60 мл/мин, рассчитанный с использованием стандартного для учреждения метода.

10. Адекватная функция печени:

    1. Общий билирубин сыворотки 1,5 х ВГН;
    2. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) 2,5 х ВГН (5,0 х ВГН в случае метастазов в печень).
11. Острые последствия предшествующей лучевой и химиотерапии разрешались до исходной тяжести или до степени 1 Общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI), за исключением НЯ, которые, по мнению исследователя, не представляют риска для безопасности субъекта.

12. Тест на беременность в сыворотке или моче (для женщин детородного возраста) отрицательный при скрининге. Субъекты женского пола, не способные к деторождению, должны соответствовать хотя бы одному из следующих критериев:

    1. Достигнутый постменопаузальный статус, определяемый следующим образом: прекращение регулярных менструаций в течение как минимум 12 месяцев подряд без альтернативной патологической или физиологической причины (что может быть подтверждено уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке, подтверждающим постменопаузальное состояние, если это необходимо;
    2. Перенесли задокументированную гистерэктомию и/или двустороннюю овариэктомию;
    3. Медицински подтвержденная недостаточность яичников. Все другие субъекты женского пола (включая субъекты женского пола с перевязками маточных труб) считаются способными к деторождению.
13. Свидетельство лично подписанного и датированного документа об информированном согласии, указывающего, что субъект (или законный представитель) был проинформирован обо всех соответствующих аспектах исследования.
14. Желание и способность соблюдать запланированные посещения исследования, планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры.

Критерий исключения:

Субъекты с любой из следующих характеристик/состояний не будут включены в исследование:

1. Более 1 предшествующего режима химиотерапии до регистрации в продвинутых/метастатических условиях.

   Если заболевание рецидивировало/рецидивировало во время адъювантной химиотерапии или <=6 месяцев после завершения адъювантной химиотерапии, то адъювантная химиотерапия считается системной химиотерапией первой линии при заболевании.

2. Системная противораковая терапия завершена в течение как минимум 5 периодов полувыведения с момента включения в исследование.
3. Предварительная терапия антителом или лекарственным средством, специально нацеленным на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек, включая, помимо прочего, антипротеин 1 запрограммированной гибели клеток (анти PD 1), лиганд 1 белка запрограммированной гибели клеток (анти PD L1), антитело против PD L2, против кластера дифференцировки 137 (анти-CD137) или против антигена 4, ассоциированного с цитотоксическими Т-лимфоцитами (анти-CTLA 4).
4. Известные мутации, активирующие рецептор эпидермального фактора роста (EGFR); известное предшествующее лечение ИТК EGFR (предварительное лечение бригатинибом разрешено в качестве ИТК ALK).
5. Серьезная операция в течение 4 недель до регистрации. Малые хирургические вмешательства (например, установка порта) не исключены, но должно пройти достаточно времени для адекватного заживления раны.
6. Лучевая терапия в течение 2 недель до зачисления. Паллиативное облучение должно быть завершено не менее чем за 48 часов до включения в исследование. Стереотаксическое или частичное облучение головного мозга должно быть завершено не менее чем за 2 недели до включения в исследование. Облучение всего головного мозга должно быть завершено не менее чем за 4 недели до включения в исследование.
7. Компрессия спинного мозга, за исключением случаев, когда у субъекта достигается хороший контроль боли с помощью терапии и полное восстановление неврологической функции в течение 4 недель до включения в исследование.
8. Желудочно-кишечные расстройства, в том числе неспособность принимать пероральные препараты; потребность во внутривенном питании; предшествующие хирургические вмешательства, влияющие на всасывание, включая тотальную резекцию желудка или наложение бандажа; активное воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта, хроническая диарея, симптоматическая дивертикулярная болезнь; лечение активной язвенной болезни в течение последних 6 месяцев; синдромы мальабсорбции.
9. Известная предшествующая или подозреваемая тяжелая гиперчувствительность к лорлатинибу или любому компоненту препарата; известная предшествующая терапия лорлатинибом.
10. Активная и клинически значимая бактериальная, грибковая или вирусная инфекция, включая вирус гепатита В (ВГВ), вирус гепатита С (ВГС), известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД).

11. Клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания (как артериальные, так и венозные) и несосудистые сердечные заболевания (активные или в течение 3 месяцев до регистрации, которые могут включать, но не ограничиваются:

    • Заболевания артерий, такие как нарушение мозгового кровообращения/инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку – ТИА), инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия;
    • Заболевания вен, такие как церебральный венозный тромбоз, симптоматическая легочная эмболия;
    • Несосудистые заболевания сердца, такие как застойная сердечная недостаточность (класс классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ≥ II), атриовентрикулярная блокада второй или третьей степени (если не проводится кардиостимуляция) или любая АВ-блокада с интервалом PR > 220 мс; или
    • Продолжающиеся сердечные аритмии степени ≥2 по CTCAE, неконтролируемая фибрилляция предсердий любой степени, брадикардия, определяемая как <50 ударов в минуту (если только субъект не здоров, например, бегун на длинные дистанции и т. д.), машинная электрокардиограмма (ЭКГ) с QTc> 470 мс, или врожденный синдром удлиненного интервала QT.
12. Субъект с предрасполагающими характеристиками к острому панкреатиту по мнению исследователя, включая, помимо прочего, неконтролируемую гипергликемию, текущую желчнокаменную болезнь, в последний месяц до регистрации.
13. История обширного, диссеминированного, двустороннего или наличия интерстициального фиброза 3 или 4 степени или интерстициального заболевания легких, включая историю пневмонита, гиперчувствительного пневмонита, интерстициальной пневмонии, интерстициального заболевания легких, облитерирующего бронхиолита и легочного фиброза.
14. Доказательства активного злокачественного новообразования (кроме НМРЛ, немеланомного рака кожи, локализованного и предположительно излеченного рака предстательной железы или любого рака in situ, который в настоящее время не требует лечения) в течение последних 3 лет до регистрации.

15. Одновременное употребление любого из следующих продуктов питания или лекарств (проконсультируйтесь со спонсором, если вы сомневаетесь, относится ли продукт питания или лекарство к какой-либо из вышеперечисленных категорий) в течение 12 дней до введения первой дозы лорлатиниба:

    1. Известные сильные ингибиторы CYP3A (например, сильные ингибиторы CYP3A: грейпфрутовый сок или цитрусовые, родственные грейпфруту/грейпфруту [например, севильские апельсины, помело], боцепревир, кобицистат, кониваптан, итраконазол, кетоконазол, посаконазол, ритонавир отдельно и с данопревиром, элвитегравиром или индинавиром или лопинавир, или паритапревир, или омбитасвир, или дасабувир, или саквинавир, или типранавир, телапревир, тролеандомицин и вориконазол). Допускается местное применение этих препаратов (если применимо), таких как 2% крем кетоконазола;
    2. Известные субстраты CYP3A с узким терапевтическим индексом, такие как астемизол*, терфенадин*, цизаприд*, пимозид, хинидин, такролимус, циклоспорин, сиролимус, альфентанил, фентанил (включая трансдермальный пластырь) или алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин) (*выведено из США). рынок);
    3. Известные сильные индукторы CYP3A (например, карбамазепин, энзалутамид, митотан, фенитоин, рифампицин, зверобой продырявленный);
    4. Известны субстраты гликопротеина P (P gp) с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин).
16. Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение, или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов исследования. и, по мнению исследователя и/или спонсора, сделало бы субъекта неприемлемым для участия в этом исследовании.
17. Субъекты, являющиеся сотрудниками исследовательского центра, непосредственно участвующими в проведении исследования, и члены их семей, сотрудники исследовательского центра, иным образом контролируемые исследователем, или субъекты, являющиеся сотрудниками Pfizer, включая членов их семей, непосредственно участвующие в проведении исследования.
18. Участие в других исследованиях с использованием исследуемых препаратов в течение 2 недель до включения в исследование и/или во время участия в исследовании.
19. беременные женщины-участницы; кормящие женщины-участницы; фертильные участники мужского пола и участники женского пола детородного возраста, которые не желают или не могут использовать высокоэффективный метод контрацепции, как указано в этом протоколе, на время исследования и в течение не менее 97 дней для мужчин или 35 дней для женщин, после последнего дозы исследуемого продукта.