Traitement combiné du durvalumab, du bévacizumab, du trémélimumab et de la chimioembolisation transartérielle (TACE) chez les sujets atteints d'un carcinome hépatocellulaire ou d'un carcinome des voies biliaires

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

• Les patients doivent avoir :

  • confirmation histopathologique du CHC (cohortes 1 et 3)

OU ALORS

• confirmation histopathologique de BTC ou confirmation histopathologique de carcinome dans le cadre de caractéristiques cliniques et radiologiques qui, associées à la pathologie, sont fortement évocatrices d'un diagnostic de BTC (cohorte 2).

  • Les patients doivent avoir progressé avec la chimiothérapie standard ou avoir été intolérants ou avoir refusé le traitement standard.
  • Les patients doivent avoir une maladie qui ne se prête pas à une résection potentiellement curative, à une ablation par radiofréquence ou à une transplantation hépatique
  • Les patients doivent avoir une maladie évaluable ou mesurable selon RECIST 1.1
  • Les patients doivent avoir au moins une lésion accessible pour TACE (Cohorte 3)
  • Les patients doivent avoir des lésions accessibles pour la biopsie et être disposés à subir des biopsies avant et après le traitement
  • Statut de performance ECOG de 0 à 1
  • Si une cirrhose du foie est présente, le patient doit avoir un score de Child-Pugh < 7
  • Les sujets atteints de CHC doivent avoir BCLC C (cohorte 1) ou BCLC B (cohorte 3)
  • Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
• nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 000/mcL
• plaquettes supérieures ou égales à 60 000/mcL
• bilirubine totale : si cirrhose présente : partie de l'exigence de Child Pugh - si pas de cirrhose : la bilirubine doit être inférieure ou égale à 2 XULN
• ALT ou AST jusqu'à 5 x LSN
• Créatinine OU mesurée ou calculée Clairance de la créatinine (crCl) (eGFR peut également être utilisé à la place de CrCl) A : inférieure à la limite institutionnelle de la normale OU supérieure ou égale à 45/mL/1,73 m^2 pour le participant ayant des taux de créatinine supérieurs supérieur ou égal à 1,5 X LSN institutionnelle

• Pas de protéinurie : bandelette urinaire < 2. Les patients dont on découvre qu'ils ont une protéinurie supérieure ou égale à 2 + lors de l'analyse de la bandelette réactive doivent subir une collecte d'urine sur 24 heures et doivent démontrer une quantité inférieure ou égale à 1 g de protéines en 24 heures pour être éligibles

  • Âge supérieur ou égal à 18 ans
  • Les patients doivent avoir récupéré de toute toxicité aiguë liée à un traitement antérieur, y compris une intervention chirurgicale. La toxicité doit être inférieure ou égale au grade 1.
  • Les effets des médicaments à l'étude sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) à l'entrée dans l'étude et pendant la durée du traitement à l'étude et jusqu'à 90 jours après la dernière dose de le(s) médicament(s) à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
  • Les sujets infectés par le VHB doivent être sous antiviraux et avoir un ADN du VHB < 100 UI/mL. Les sujets infectés par le VHC peuvent être inscrits avec une surveillance étroite du niveau d'ARN du VHC
  • Poids corporel> 30 kg
  • Le patient doit être capable de comprendre et disposé à signer un document écrit de consentement éclairé.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Les patients qui ont suivi un traitement anticancéreux standard ou un traitement avec des agents expérimentaux (par ex. chimiothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux ou autres agents de recherche) ou radiothérapie à grand champ dans les 4 semaines précédant le début du traitement.
• Chirurgie majeure dans les 6 semaines précédant le début du traitement. Procédures mineures (par ex. mise en place de la chambre, endoscopie avec intervention) dans les 2 semaines précédant le début du traitement.
• Métastases actives du système nerveux central et/ou méningite carcinomateuse. Les patients présentant des métastases cérébrales actives connues seront exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.
• Maladie métastatique qui implique les principales voies respiratoires ou vaisseaux sanguins, ou les masses tumorales médiastinales situées au centre.
• Condition médicale nécessitant une corticothérapie systémique chronique ou toute autre forme de médicament immunosuppresseur (les stéroïdes inhalés et topiques sont autorisés).
• Traitement quotidien chronique par un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS).
• Un événement hémorragique antérieur dû à des varices œsophagiennes et/ou gastriques dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude.
• Hypertension artérielle mal contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique (TA) > 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg), basée sur une moyenne de 3 lectures de TA sur 2 séances. Remarque : un traitement antihypertenseur pour atteindre ces paramètres est autorisé.
• Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
• Maladie vasculaire significative (par exemple, anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude
• Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie importante (avec ou sans anticoagulation thérapeutique en cours).
• Utilisation récente (dans les 10 jours suivant la première dose du traitement à l'étude) d'aspirine
• Événement thromboembolique dans les 6 mois suivant le début du traitement à l'étude (y compris accident vasculaire cérébral (AVC) et infarctus du myocarde (IM).
• Antécédents d'hémoptysie (> 2,5 mL de sang rouge vif par épisode) dans le mois précédant le début du traitement.
• Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée.
• Les patients séropositifs sont exclus car le VIH provoque un déficit immunitaire compliqué et le traitement de l'étude peut présenter plus de risques pour ces patients.
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal.
• Insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde transmural, angine de poitrine nécessitant des médicaments, maladie valvulaire cliniquement significative, arythmie à haut risque dans les 12 mois précédant le début du traitement. Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.
• Malignités invasives antérieures au cours des 5 dernières années précédant le début du traitement (à l'exception des cancers de la peau autres que les mélanomes, des cancers de la vessie non invasifs ou des cancers de la prostate localisés pour lesquels un traitement systémique n'est pas nécessaire)
• Actif ou antécédents de maladie intestinale inflammatoire (colite, maladie de Crohn), de maladie du côlon irritable, de maladie coeliaque ou d'autres affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée.
• Antécédents de fistule abdominale ou de perforation gastro-intestinale dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude.
• Antécédents de maladie auto-immune chronique (par exemple, maladie d'Addison, sclérose en plaques, maladie de Graves, thyroïdite de Hashimoto, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, lupus érythémateux disséminé, granulomatose de Wegener, syndrome de sarcoïdose, etc.) ou d'autres maladies du tissu conjonctif avec une maladie symptomatique dans le 3 ans après le début du traitement de l'étude. Remarque : Le vitiligo actif ou un antécédent de vitiligo ne sera pas un motif d'exclusion.
• Diverticulite active ou antécédent dans les 2 ans suivant le début du traitement à l'étude. Notez que la diverticulose est autorisée.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active ou une maladie psychiatrique/des situations sociales qui peuvent altérer la tolérance du patient aux traitements de l'étude.
• A reçu un vaccin vivant au cours des 30 derniers jours avant le début du traitement.
• Patients ayant déjà subi une transplantation hépatique.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le potentiel d'effets tératogènes ou abortifs du durvalumab et du bevacizumab est inconnu. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le tremelimumab, le durvalumab et le bevacizumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec les médicaments à l'étude.