Kombinierte Behandlung von Durvalumab, Bevacizumab, Tremelimumab und transarterieller Chemoembolisation (TACE) bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom oder Gallengangskarzinom

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Patienten müssen haben:

  • histopathologische Bestätigung des HCC (Kohorte 1 und 3)

ODER

• histopathologischer Nachweis eines BTC oder histopathologischer Nachweis eines Karzinoms bei klinischen und radiologischen Merkmalen, die zusammen mit der Pathologie stark auf eine BTC-Diagnose hindeuten (Kohorte 2).

  • Die Patienten sollten unter Standard-Chemotherapie Fortschritte gemacht haben oder die Standardbehandlung nicht vertragen oder abgelehnt haben.
  • Die Patienten müssen an einer Krankheit leiden, die einer potenziell kurativen Resektion, Hochfrequenzablation oder Lebertransplantation nicht zugänglich ist
  • Die Patienten müssen eine auswertbare oder messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 haben
  • Patienten müssen mindestens eine für TACE zugängliche Läsion haben (Kohorte 3)
  • Patienten müssen Läsionen haben, die für eine Biopsie zugänglich sind, und bereit sein, sich vor und nach der Behandlung Biopsien zu unterziehen
  • ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 1
  • Wenn eine Leberzirrhose vorliegt, muss der Patient einen Child-Pugh-Score <7 haben
  • Probanden mit HCC müssen BCLC C (Kohorte 1) oder BCLC B (Kohorte 3) haben
  • Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:
• absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1.000/mcL
• Blutplättchen größer oder gleich 60.000/mcL
• Gesamtbilirubin: bei vorhandener Zirrhose: Teil der Child-Pugh-Anforderung – bei keiner Zirrhose: Bilirubin sollte kleiner oder gleich 2 XULN sein
• ALT oder AST bis zu 5 x ULN
• Kreatinin ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (crCl) (eGFR kann auch anstelle von CrCl verwendet werden) A: weniger als der institutionelle Grenzwert des Normalwerts ODER größer als oder gleich 45/ml/1,73 m^2 für Teilnehmer mit höheren Kreatininwerten größer oder gleich dem 1,5-fachen des institutionellen ULN

• Keine Proteinurie: Urinteststreifen <2. Patienten, bei denen bei einer Teststreifenanalyse eine Proteinurie von größer oder gleich 2 + festgestellt wurde, sollten sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und müssen weniger als oder gleich 1 g Protein in 24 Stunden nachweisen, um geeignet zu sein

  • Alter größer oder gleich 18 Jahre
  • Die Patienten müssen sich von einer akuten Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie, einschließlich einer Operation, erholt haben. Die Toxizität sollte kleiner oder gleich Grad 1 sein.
  • Die Auswirkungen der Studienmedikamente auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zu Beginn der Studie und für die Dauer der Studienbehandlung und bis zu 90 Tage nach der letzten Dosis einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen die Studienmedikation(en). Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
  • HBV-infizierte Personen müssen antivirale Medikamente einnehmen und eine HBV-DNA < 100 IE/ml aufweisen. HCV-infizierte Personen können mit engmaschiger Überwachung des HCV-RNA-Spiegels aufgenommen werden
  • Körpergewicht >30kg
  • Der Patient muss in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterschreiben.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Patienten, die eine standardmäßige Krebstherapie oder eine Therapie mit Prüfsubstanzen (z. Chemotherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper oder andere Prüfsubstanzen) oder Großfeld-Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung.
• Größere Operation innerhalb von 6 Wochen vor Behandlungsbeginn. Kleinere Eingriffe (z. Portplatzierung, Endoskopie mit Intervention) innerhalb von 2 Wochen vor Behandlungsbeginn.
• Aktive Metastasen des Zentralnervensystems und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit bekanntermaßen aktiven Hirnmetastasen werden von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde
• Metastasierende Erkrankung, die große Atemwege oder Blutgefäße oder zentral gelegene mediastinale Tumormassen betrifft.
• Erkrankung, die eine chronische systemische Steroidtherapie oder eine andere Form von immunsuppressiven Medikamenten erfordert (inhalative und topische Steroide sind zulässig).
• Chronische tägliche Behandlung mit einem nichtsteroidalen Antirheumatikum (NSAID).
• Ein früheres Blutungsereignis aufgrund von Ösophagus- und/oder Magenvarizen innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
• Unzureichend kontrollierte arterielle Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck (BD) > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg), basierend auf durchschnittlich 3 Blutdruckmessungen in 2 Sitzungen. Hinweis: Eine antihypertensive Therapie zur Erreichung dieser Parameter ist zulässig.
• Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
• Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
• Anzeichen einer Blutungsdiathese oder einer signifikanten Koagulopathie (mit oder ohne aktuelle therapeutische Antikoagulation).
• Kürzliche (innerhalb von 10 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung) Anwendung von Aspirin
• Thromboembolisches Ereignis innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienbehandlung (einschließlich zerebrovaskulärer Insult (CVA) und Myokardinfarkt (MI).
• Vorgeschichte von Hämoptyse (> 2,5 ml hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 1 Monat vor Behandlungsbeginn.
• Schwere, nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch.
• HIV-positive Patienten sind ausgeschlossen, da HIV eine komplizierte Immunschwäche verursacht und die Studienbehandlung für diese Patienten mit höheren Risiken verbunden sein kann.
• Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper.
• Herzinsuffizienz, transmuraler Myokardinfarkt, medikamentöse Angina pectoris, klinisch signifikante Herzklappenerkrankung, Hochrisiko-Arrhythmie innerhalb von 12 Monaten vor Behandlungsbeginn. Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie.
• Frühere invasive Malignome innerhalb der letzten 5 Jahre vor Behandlungsbeginn (mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs, nicht-invasivem Blasenkrebs oder lokalisiertem Prostatakrebs, für die keine systemische Therapie erforderlich ist)
• Aktive oder Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen (Kolitis, Morbus Crohn), Reizdarmerkrankungen, Zöliakie oder anderen schweren, chronischen, gastrointestinalen Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall.
• Anamnese einer Bauchfistel oder gastrointestinalen Perforation innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
• Chronische Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte (z. B. Addison-Krankheit, Multiple Sklerose, Basedow-Krankheit, Hashimoto-Thyreoiditis, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, systemischer Lupus erythematodes, Wegener-Granulomatose, Sarkoidose-Syndrom usw.) oder andere Bindegewebserkrankungen mit symptomatischer Erkrankung innerhalb des 3 Jahre nach Beginn der Studienbehandlung. Hinweis: Aktive Vitiligo oder Vitiligo in der Vorgeschichte sind keine Grundlage für den Ausschluss.
• Divertikulitis entweder aktiv oder in der Anamnese innerhalb von 2 Jahren nach Beginn der Studienbehandlung. Beachten Sie, dass Divertikulose erlaubt ist.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Verträglichkeit der Studienbehandlungen durch den Patienten beeinträchtigen können.
• Innerhalb der letzten 30 Tage vor Beginn der Behandlung einen Lebendimpfstoff erhalten.
• Patienten, die sich zuvor einer Lebertransplantation unterzogen haben.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da das Potenzial von Durvalumab und Bevacizumab für teratogene oder abortive Wirkungen nicht bekannt ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Tremelimumab, Durvalumab und Bevacizumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Studienmedikamenten behandelt wird.