Trattamento combinato di durvalumab, bevacizumab, tremelimumab e chemioembolizzazione transarteriosa (TACE) in soggetti con carcinoma epatocellulare o carcinoma delle vie biliari

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

• I pazienti devono avere:

  • conferma istopatologica di HCC (Coorti 1 e 3)

O

• conferma istopatologica di BTC o conferma istopatologica di carcinoma nel contesto di caratteristiche cliniche e radiologiche che, insieme alla patologia, sono altamente indicative di una diagnosi di BTC (Coorte 2).

  • I pazienti dovrebbero essere progrediti con la chemioterapia standard o essere stati intolleranti o rifiutare il trattamento standard.
  • I pazienti devono avere una malattia non suscettibile di resezione potenzialmente curativa, ablazione con radiofrequenza o trapianto di fegato
  • I pazienti devono avere una malattia valutabile o misurabile secondo RECIST 1.1
  • I pazienti devono avere almeno una lesione accessibile per TACE (Coorte 3)
  • I pazienti devono avere lesioni accessibili per la biopsia ed essere disposti a sottoporsi a biopsie prima e dopo il trattamento
  • Performance status ECOG da 0 a 1
  • Se è presente cirrosi epatica, il paziente deve avere un punteggio Child-Pugh <7
  • I soggetti con HCC devono avere BCLC C (Coorte 1) o BCLC B (Coorte 3)
  • I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:
• conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1.000/mcL
• piastrine maggiore o uguale a 60.000/mcL
• bilirubina totale: in presenza di cirrosi: parte del requisito Child Pugh-in assenza di cirrosi: la bilirubina deve essere inferiore o uguale a 2 XULN
• ALT o AST fino a 5 x ULN
• Creatinina O misurata o calcolata Clearance della creatinina (crCl) (eGFR può essere utilizzato anche al posto di CrCl) A: inferiore al limite istituzionale del normale O maggiore o uguale a 45/mL/1,73 m^2 per i partecipanti con livelli di creatinina superiori superiore o uguale a 1,5 volte l'ULN istituzionale

• Assenza di proteinuria: dipstick urinario <2. I pazienti con proteinuria superiore o uguale a 2 + rilevati all'analisi con dipstick devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare un contenuto proteico inferiore o uguale a 1 g in 24 ore per essere idonei

  • Età maggiore o uguale a 18 anni
  • I pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi tossicità acuta correlata alla terapia precedente, inclusa la chirurgia. La tossicità dovrebbe essere inferiore o uguale al grado 1.
  • Gli effetti dei farmaci in studio sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) all'inizio dello studio e per la durata del trattamento in studio e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di il/i farmaco/i in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
  • I soggetti con infezione da HBV devono assumere antivirali e avere HBV DNA <100IU/mL. I soggetti con infezione da HCV possono essere arruolati con un attento monitoraggio del livello di RNA dell'HCV
  • Peso corporeo >30 kg
  • Il paziente deve essere in grado di comprendere e disposto a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Pazienti sottoposti a terapia antitumorale standard o terapia con agenti sperimentali (ad es. chemioterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione del tumore, anticorpi monoclonali o altri agenti di ricerca) o radioterapia ad ampio campo entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento.
• Chirurgia maggiore entro 6 settimane prima dell'inizio del trattamento. Procedure minori (es. posizionamento della porta, endoscopia con intervento) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento.
• Metastasi attive del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali attive note saranno esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi sfavorevole e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi
• Malattia metastatica che coinvolge le principali vie aeree o vasi sanguigni o masse tumorali mediastiniche localizzate centralmente.
• Condizione medica che richiede una terapia steroidea sistemica cronica o qualsiasi altra forma di farmaco immunosoppressivo (sono consentiti steroidi per via inalatoria e topici).
• Trattamento giornaliero cronico con un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS).
• Un precedente evento di sanguinamento dovuto a varici esofagee e/o gastriche entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Ipertensione arteriosa non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica (PA) > 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg), sulla base di una media di 3 misurazioni della PA in 2 sessioni. Nota: la terapia antipertensiva per raggiungere questi parametri è consentita.
• Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
• Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (con o senza terapia anticoagulante in corso).
• Uso recente (entro 10 giorni dalla prima dose del trattamento in studio) di aspirina
• Evento tromboembolico entro 6 mesi dall'inizio del trattamento in studio (compresi accidente cerebrovascolare (CVA) e infarto del miocardio (MI).
• Storia di emottisi (> 2,5 ml di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese prima dell'inizio del trattamento.
• Ferita grave che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata.
• I pazienti sieropositivi sono esclusi perché l'HIV causa una complicata deficienza immunitaria e il trattamento in studio può comportare maggiori rischi per questi pazienti.
• Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale.
• Insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico transmurale, angina pectoris che richiede farmaci, malattia valvolare clinicamente significativa, aritmia ad alto rischio nei 12 mesi precedenti l'inizio del trattamento. Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva.
• Pregressi tumori maligni invasivi negli ultimi 5 anni prima dell'inizio del trattamento (ad eccezione dei tumori della pelle non melanoma, del carcinoma della vescica non invasivo o del carcinoma prostatico localizzato per i quali non è richiesta la terapia sistemica)
• Attivo o storia di malattia infiammatoria intestinale (colite, morbo di Crohn), malattia dell'intestino irritabile, malattia celiaca o altre condizioni gastrointestinali gravi, croniche associate a diarrea.
• Storia di fistola addominale o perforazione gastrointestinale nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio.
• Anamnesi di malattia autoimmune cronica (ad esempio morbo di Addison, sclerosi multipla, morbo di Graves, tiroidite di Hashimoto, artrite reumatoide, ipofisite, lupus eritematoso sistemico, granulomatosi di Wegener, sindrome di sarcoidosi ecc.) o altre malattie del tessuto connettivo con malattia sintomatica all'interno del 3 anni dall'inizio del trattamento in studio. Nota: la vitiligine attiva o una storia di vitiligine non costituiranno una base per l'esclusione.
• - Diverticolite attiva o anamnesi entro 2 anni dall'inizio del trattamento in studio. Si noti che la diverticolosi è consentita.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive o malattie psichiatriche/situazioni sociali che possono compromettere la tolleranza del paziente ai trattamenti in studio.
• - Ricevuto qualsiasi vaccino vivo negli ultimi 30 giorni prima dell'inizio del trattamento.
• Pazienti che hanno subito un precedente trapianto di fegato.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché il potenziale di effetti teratogeni o abortivi di durvalumab se bevacizumab non è noto. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con tremelimumab, durvalumab e bevacizumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con i farmaci oggetto dello studio.