Tratamiento combinado de Durvalumab, Bevacizumab, Tremelimumab y Quimioembolización Transarterial (TACE) en Sujetos con Carcinoma Hepatocelular o Carcinoma de Vías Biliares

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

• Los pacientes deben tener:

  • confirmación histopatológica de HCC (cohortes 1 y 3)

O

• confirmación histopatológica de BTC o confirmación histopatológica de carcinoma en el contexto de características clínicas y radiológicas que, junto con la patología, son altamente sugestivas de un diagnóstico de BTC (cohorte 2).

  • Los pacientes deberían haber progresado con la quimioterapia estándar o haber sido intolerantes o rechazar el tratamiento estándar.
  • Los pacientes deben tener una enfermedad que no sea susceptible de resección potencialmente curativa, ablación por radiofrecuencia o trasplante de hígado.
  • Los pacientes deben tener una enfermedad evaluable o medible según RECIST 1.1
  • Los pacientes deben tener al menos una lesión accesible para TACE (Cohorte 3)
  • Los pacientes deben tener lesiones accesibles para la biopsia y estar dispuestos a someterse a biopsias antes y después del tratamiento.
  • Estado funcional ECOG de 0 a 1
  • Si hay cirrosis hepática, el paciente debe tener una puntuación de Child-Pugh <7
  • Los sujetos con HCC deben tener BCLC C (cohorte 1) o BCLC B (cohorte 3)
  • Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:
• recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1000/mcL
• plaquetas mayores o iguales a 60,000/mcL
• bilirrubina total: si hay cirrosis: parte del requisito de Child Pugh; si no hay cirrosis: la bilirrubina debe ser inferior o igual a 2 XULN
• ALT o AST hasta 5 x ULN
• Creatinina O aclaramiento de creatinina medido o calculado (crCl) (eGFR también se puede usar en lugar de CrCl) A: menor que el límite institucional de normalidad O mayor o igual a 45/mL/1.73 m^2 para participantes con niveles de creatinina mayores mayor o igual a 1.5 X ULN institucional

• Sin proteinuria: tira reactiva de orina <2. Los pacientes a los que se les descubra una proteinuria mayor o igual a 2 + en el análisis con tira reactiva deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar menos o igual a 1 g de proteína en 24 horas para ser elegibles.

  • Edad mayor o igual a 18 años
  • Los pacientes deben haberse recuperado de cualquier toxicidad aguda relacionada con la terapia anterior, incluida la cirugía. La toxicidad debe ser menor o igual al grado 1.
  • Se desconocen los efectos de los fármacos del estudio en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) al ingresar al estudio y durante la duración del tratamiento del estudio y hasta 90 días después de la última dosis de el (los) fármaco(s) del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
  • Los sujetos infectados por el VHB deben tomar antivirales y tener un ADN del VHB <100 UI/mL. Los sujetos infectados por el VHC se pueden inscribir con una estrecha monitorización del nivel de ARN del VHC
  • Peso corporal >30 kg
  • El paciente debe poder entender y estar dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Pacientes que han recibido tratamiento estándar contra el cáncer o tratamiento con agentes en investigación (p. quimioterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales u otros agentes de investigación) o radioterapia de campo grande dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento.
• Cirugía mayor dentro de las 6 semanas previas al inicio del tratamiento. Procedimientos menores (por ej. colocación del puerto, endoscopia con intervención) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento.
• Metástasis activas del sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales activas conocidas serán excluidos de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Enfermedad metastásica que afecta a las principales vías respiratorias o vasos sanguíneos, o masas tumorales mediastínicas de ubicación central.
• Condición médica que requiere terapia crónica con esteroides sistémicos, o cualquier otra forma de medicación inmunosupresora (se permiten esteroides tópicos e inhalados).
• Tratamiento crónico diario con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE).
• Un evento hemorrágico previo debido a várices esofágicas y/o gástricas dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Hipertensión arterial inadecuadamente controlada (definida como presión arterial sistólica (PA) > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg), basada en un promedio de 3 lecturas de PA en 2 sesiones. Nota: se permite la terapia antihipertensiva para lograr estos parámetros.
• Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
• Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (con o sin anticoagulación terapéutica actual).
• Uso reciente (dentro de los 10 días de la primera dosis del tratamiento del estudio) de aspirina
• Evento tromboembólico dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento del estudio (incluido el accidente cerebrovascular (ACV) y el infarto de miocardio (IM).
• Antecedentes de hemoptisis (>2,5 ml de sangre roja brillante por episodio) en el mes anterior al inicio del tratamiento.
• Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada.
• Los pacientes con VIH están excluidos porque el VIH causa inmunodeficiencia complicada y el tratamiento del estudio puede presentar más riesgos para estos pacientes.
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad severa a cualquier anticuerpo monoclonal.
• Insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio transmural, angina de pecho que requiere medicación, enfermedad valvular clínicamente significativa, arritmia de alto riesgo en los 12 meses anteriores al inicio del tratamiento. Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
• Neoplasias malignas invasivas previas en los últimos 5 años antes del inicio del tratamiento (con la excepción de cánceres de piel no melanoma, cáncer de vejiga no invasivo o cáncer de próstata localizado para los que no se requiere terapia sistémica)
• Activo o antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (colitis, enfermedad de Crohn), enfermedad del intestino irritable, enfermedad celíaca u otras afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con la diarrea.
• Antecedentes de fístula abdominal o perforación gastrointestinal en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de enfermedad autoinmune crónica (p. ej., enfermedad de Addison, esclerosis múltiple, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, artritis reumatoide, hipofisitis, lupus eritematoso sistémico, granulomatosis de Wegener, síndrome de sarcoidosis, etc.) u otras enfermedades del tejido conectivo con enfermedad sintomática dentro del 3 años desde el inicio del tratamiento del estudio. Nota: El vitíligo activo o un historial de vitíligo no serán una base para la exclusión.
• Diverticulitis ya sea activa o con antecedentes dentro de los 2 años posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Tenga en cuenta que la diverticulosis está permitida.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que pueden afectar la tolerancia del paciente a los tratamientos del estudio.
• Recibió alguna vacuna viva en los últimos 30 días antes del inicio del tratamiento.
• Pacientes que se hayan sometido a un trasplante hepático previo.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se desconoce el potencial de efectos teratogénicos o abortivos de durvalumab y bevacizumab. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con tremelimumab, durvalumab y bevacizumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con los medicamentos del estudio.