Tratamento combinado de Durvalumabe, Bevacizumabe, Tremelimumabe e Quimioembolização Transarterial (TACE) em Indivíduos com Carcinoma Hepatocelular ou Carcinoma do Trato Biliar

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

• Os pacientes devem ter:

  • confirmação histopatológica de CHC (Coortes 1 e 3)

OU

• confirmação histopatológica de BTC ou confirmação histopatológica de carcinoma no contexto de características clínicas e radiológicas que, juntamente com a patologia, são altamente sugestivas de diagnóstico de BTC (Coorte 2).

  • Os pacientes devem ter progredido na quimioterapia padrão ou ser intolerantes ou recusar o tratamento padrão.
  • Os pacientes devem ter doença que não seja passível de ressecção potencialmente curativa, ablação por radiofrequência ou transplante de fígado
  • Os pacientes devem ter doença avaliável ou mensurável de acordo com RECIST 1.1
  • Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão acessível para TACE (Coorte 3)
  • Os pacientes devem ter lesões acessíveis para biópsia e estar dispostos a se submeter a biópsias pré e pós-tratamento
  • Status de desempenho ECOG de 0 a 1
  • Se houver cirrose hepática, o paciente deve ter um escore de Child-Pugh <7
  • Indivíduos com CHC devem ter BCLC C (Coorte 1) ou BCLC B (Coorte 3)
  • Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:
• contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1.000/mcL
• plaquetas maiores ou iguais a 60.000/mcL
• bilirrubina total: se houver cirrose: Parte da necessidade de Child Pugh - Se não houver cirrose: a bilirrubina deve ser menor ou igual a 2 XULN
• ALT ou AST até 5 x LSN
• Creatinina OU depuração de creatinina medida ou calculada (crCl) (eGFR também pode ser usado no lugar de CrCl) A: menor que o limite institucional de normal OU maior ou igual a 45/mL/1,73 m^2 para participantes com níveis de creatinina maiores maior ou igual a 1,5 X LSN institucional

• Sem proteinúria: vareta de urina <2. Pacientes com proteinúria maior ou igual a 2 + na análise de fita reagente devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar menos ou igual a 1g de proteína em 24 horas para serem elegíveis

  • Idade maior ou igual a 18 anos
  • Os pacientes devem ter se recuperado de qualquer toxicidade aguda relacionada à terapia anterior, incluindo cirurgia. A toxicidade deve ser menor ou igual ao grau 1.
  • Os efeitos das drogas do estudo no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) no início do estudo e durante o tratamento do estudo e até 90 dias após a última dose de o(s) medicamento(s) do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
  • Indivíduos infectados pelo VHB devem estar em uso de antivirais e ter DNA do VHB <100IU/mL. Indivíduos infectados pelo HCV podem ser inscritos com monitoramento rigoroso do nível de RNA do HCV
  • Peso corporal > 30kg
  • O paciente deve ser capaz de entender e estar disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Pacientes que receberam terapia anti-câncer padrão ou terapia com agentes em investigação (por exemplo, quimioterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais ou outros agentes de investigação) ou radioterapia de grande campo dentro de 4 semanas antes do início do tratamento.
• Grande cirurgia dentro de 6 semanas antes do início do tratamento. Procedimentos menores (ex. colocação de porta, endoscopia com intervenção) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento.
• Metástases ativas do sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes com metástases cerebrais ativas conhecidas serão excluídos deste ensaio clínico devido ao seu prognóstico ruim e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos
• Doença metastática que envolve as principais vias aéreas ou vasos sanguíneos, ou massas tumorais mediastinais localizadas centralmente.
• Condição médica que requer terapia crônica com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de medicação imunossupressora (esteróides inalatórios e tópicos são permitidos).
• Tratamento diário crônico com anti-inflamatório não esteróide (AINE).
• Um evento hemorrágico anterior devido a varizes esofágicas e/ou gástricas dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo.
• Hipertensão arterial inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica (PA) > 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg), com base em uma média de 3 leituras de PA em 2 sessões. Nota: a terapia anti-hipertensiva para atingir esses parâmetros é permitida.
• História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
• Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (com ou sem anticoagulação terapêutica atual).
• Uso recente (dentro de 10 dias da primeira dose do tratamento do estudo) de aspirina
• Evento tromboembólico dentro de 6 meses após o início do tratamento do estudo (incluindo acidente vascular cerebral (AVC) e infarto do miocárdio (IM).
• História de hemoptise (>2,5 mL de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 1 mês antes do início do tratamento.
• Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada.
• Os pacientes HIV positivos são excluídos porque o HIV causa deficiência imunológica complicada e o tratamento do estudo pode representar mais riscos para esses pacientes.
• História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal.
• Insuficiência cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio transmural, angina pectoris que requer medicação, doença valvular clinicamente significativa, arritmia de alto risco nos 12 meses anteriores ao início do tratamento. História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
• Malignidades invasivas anteriores nos últimos 5 anos antes do início do tratamento (com exceção de cânceres de pele não melanoma, câncer de bexiga não invasivo ou câncer de próstata localizado para os quais a terapia sistêmica não é necessária)
• Ativo ou histórico de doença inflamatória intestinal (colite, doença de Crohn), doença do intestino irritável, doença celíaca ou outras condições gastrointestinais crônicas graves associadas à diarreia.
• História de fístula abdominal ou perfuração gastrointestinal dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo.
• História de doença autoimune crônica (por exemplo, doença de Addison, esclerose múltipla, doença de Graves, tireoidite de Hashimoto, artrite reumatóide, hipofisite, lúpus eritematoso sistêmico, granulomatose de Wegener, síndrome de sarcoidose etc.) 3 anos após o início do tratamento do estudo. Observação: vitiligo ativo ou histórico de vitiligo não serão base para exclusão.
• Diverticulite ativa ou história de até 2 anos após o início do tratamento do estudo. Observe que a diverticulose é permitida.
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso ou doença psiquiátrica/situações sociais que possam prejudicar a tolerância do paciente aos tratamentos do estudo.
• Recebeu qualquer vacina viva nos últimos 30 dias antes do início do tratamento.
• Pacientes que foram submetidos a transplante hepático prévio.
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o potencial de durvalumabe e bevacizumabe para efeitos teratogênicos ou abortivos é desconhecido. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com tremelimumabe, durvalumabe e bevacizumabe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com os medicamentos do estudo.