Une étude d'efficacité et d'innocuité du Fedratinib par rapport à la meilleure thérapie disponible chez des sujets atteints de myélofibrose primaire DIPSS ou à haut risque, de myélofibrose post-polycythémie Vera ou de myélofibrose post-thrombocytémie essentielle et précédemment traités par le ruxolitinib (FREEDOM2)

Critère d'intégration:

1. Le sujet est âgé d'au moins 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF)
2. Le sujet a un score de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
3. Le sujet a un diagnostic de myélofibrose primaire (PMF) selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) 2016, ou un diagnostic de myélofibrose post-ET ou post-PV selon les critères IWG-MRT 2007, confirmé par le rapport de pathologie local le plus récent
4. Le sujet a un score de risque DIPSS intermédiaire-2 ou élevé
5. Le sujet a une splénomégalie mesurable pendant la période de dépistage, comme en témoigne un volume de rate ≥ 450 cm3 par IRM ou tomodensitométrie et par une rate palpable mesurant ≥ 5 cm sous le rebord costal gauche
6. Le sujet a un score total de symptômes mesurable (≥ 1) tel que mesuré par le formulaire d'évaluation des symptômes de la myélofibrose (MFSAF)

7. Le sujet a déjà été exposé au ruxolitinib et doit répondre à au moins un des critères suivants (a et/ou b)

   1. Traitement par ruxolitinib pendant ≥ 3 mois avec une réponse d'efficacité inadéquate (réfractaire) définie comme une réduction < 10 % du volume de la rate par IRM ou une diminution < 30 % par rapport à l'inclusion de la taille de la rate par palpation ou repousse (rechute) à ces paramètres après une réponse initiale

   2. Traitement par ruxolitinib pendant ≥ 28 jours compliqué par l'un des éléments suivants (intolérant) :

      • Développement d'un besoin de transfusion de globules rouges (au moins 2 unités/mois pendant 2 mois) ou
      • EI de grade ≥ 3 de thrombocytopénie, anémie, hématome et/ou hémorragie pendant le traitement par ruxolitinib
8. Le sujet doit avoir des toxicités liées au traitement d'un traitement antérieur résolues au grade 1 ou au niveau de référence avant le traitement avant le début du dernier traitement avant la randomisation
9. Le sujet doit comprendre et signer volontairement un ICF avant toute évaluation / procédure liée à l'étude.
10. Le sujet est disposé et capable de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole

11. Une femme en âge de procréer (FCBP) doit :

    1. Avoir 2 tests de grossesse négatifs comme vérifié par l'investigateur lors du dépistage avant de commencer le traitement de l'étude. Elle doit accepter les tests de grossesse en cours au cours de l'étude et après la fin du traitement de l'étude. Ceci s'applique même si le sujet pratique une véritable abstinence de contact hétérosexuel.
    2. Soit s'engager à une véritable abstinence de tout contact hétérosexuel (qui doit être réexaminé tous les mois et documenter la source) ou accepter d'utiliser et être en mesure de se conformer à une contraception hautement efficace sans interruption, -14 jours avant le début du produit expérimental, pendant le traitement de l'étude (y compris les interruptions de dose) et pendant 30 jours après l'arrêt du traitement à l'étude.

    Remarque : Une femme en âge de procréer (FCBP) est une femme qui : 1) a eu ses premières règles à un moment donné, 2) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale, ou 3) n'a pas été naturellement ménopausée (l'aménorrhée consécutive à un traitement contre le cancer ne exclure le potentiel de procréer) pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire, a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents).

12. Un sujet masculin doit :

Pratiquer une véritable abstinence (qui doit être revue mensuellement) ou accepter d'utiliser un préservatif lors d'un contact sexuel avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer tout en participant à l'étude, pendant les interruptions de dose et pendant au moins 30 jours après le produit expérimental l'arrêt, ou plus si nécessaire pour chaque composé et/ou par les réglementations locales, même s'il a subi une vasectomie réussie

Critère d'exclusion:

1. L'une des anomalies de laboratoire suivantes :

   1. Plaquettes < 50 x 109/L
   2. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1,0 x 109/L
   3. Numération leucocytaire (WBC) > 100 x 109/L
   4. Myéloblastes ≥ 5 % dans le sang périphérique
   5. Débit de filtration glomérulaire estimé < 30 mL/min/1,73 m2 (selon la formule Modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale [MDRD])
   6. Amylase ou lipase sérique > 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
   7. Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) > 3 x limite supérieure de la normale (LSN)
   8. Bilirubine totale> 1,5 x LSN, la bilirubine totale du sujet entre 1,5 et 3,0 x LSN est éligible si la fraction de bilirubine directe est <25% de la bilirubine totale
2. Le sujet est une femme enceinte ou allaitante
3. Sujet ayant déjà subi une splénectomie
4. Sujet avec greffe de cellules hématopoïétiques antérieure ou prévue
5. Sujet ayant des antécédents d'encéphalopathie, y compris la maladie de Wernicke (WE)
6. Sujet présentant des signes ou symptômes d'encéphalopathie, y compris WE (par exemple, ataxie sévère, paralysie oculaire ou signes cérébelleux)
7. Sujet présentant une carence en thiamine, définie comme des taux de thiamine dans le sang total inférieurs à la normale selon le laboratoire central et dont il n'a pas été démontré qu'ils ont été corrigés avant la randomisation
8. Sujet avec traitement concomitant ou utilisation d'agents pharmaceutiques, à base de plantes ou d'aliments connus pour être des inducteurs puissants ou modérés du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), ou des inhibiteurs doubles du CYP2C19 et du CYP3A4
9. Sujet sur toute chimiothérapie, thérapie médicamenteuse immunomodulatrice (par exemple, thalidomide, interféron-alpha), anagrélide, thérapie immunosuppressive, corticostéroïdes systémiques> 10 mg / jour de prednisone ou équivalent. Les sujets qui ont déjà été exposés à l'hydroxyurée (par exemple, Hydrea) dans le passé peuvent être inscrits à l'étude tant qu'elle n'a pas été administrée dans les 14 jours précédant la randomisation
10. Le sujet a reçu du ruxolitinib dans les 14 jours précédant la randomisation
11. Sujet ayant déjà été exposé à un ou plusieurs inhibiteurs de la Janus kinase (JAK) autres que le traitement au ruxolitinib
12. Sujet sous traitement par aspirine à des doses > 150 mg par jour
13. Sujet ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant la randomisation
14. Sujet avec un diagnostic de maladie hépatique chronique (p. ex., maladie alcoolique chronique du foie, hépatite auto-immune, cholangite sclérosante, cirrhose biliaire primitive, hémochromatose, stéatohépatite non alcoolique)
15. - Sujet avec une tumeur maligne antérieure autre que la maladie à l'étude, sauf si le sujet n'a pas eu besoin de traitement pour la tumeur maligne pendant au moins 3 ans avant la randomisation. Cependant, les sujets ayant les antécédents/conditions concomitantes suivants traités avec succès peuvent s'inscrire : cancer de la peau non invasif, cancer du col de l'utérus in situ, carcinome in situ du sein, découverte histologique fortuite d'un cancer de la prostate (T1a ou T1b utilisant la tumeur, les ganglions, système de stadification clinique des métastases [TNM]), ou est exempt de maladie et sous traitement hormonal uniquement
16. Sujet présentant une insuffisance cardiaque congestive non contrôlée (Classification 3 ou 4 de la New York Heart Association)
17. Sujet avec le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu, l'hépatite B infectieuse active connue (HepB) et/ou l'hépatite C infectieuse active connue (HepC)
18. Sujet présentant une infection active grave
19. Sujet présentant la présence de tout trouble gastrique ou autre significatif qui inhiberait l'absorption de médicaments oraux
20. Le sujet est incapable d'avaler la capsule
21. Sujet présentant une condition médicale importante, une anomalie de laboratoire ou une maladie psychiatrique qui empêcherait le sujet de participer à l'étude
22. Le sujet a une condition, y compris la présence d'anomalies de laboratoire, ce qui expose le sujet à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude
23. Le sujet a une condition qui perturbe la capacité d'interpréter les données de l'étude
24. Sujet ayant participé à une étude d'un agent expérimental (médicament, biologique, dispositif) dans les 30 jours précédant la randomisation
25. Sujet ayant une espérance de vie inférieure à 6 mois