En effekt- og sikkerhetsstudie av Fedratinib sammenlignet med beste tilgjengelige terapi hos personer med DIPSS-mellomliggende eller høyrisiko primær myelofibrose, postpolycytemi Vera myelofibrose eller postessensiell trombocytemi myelofibrose og tidligere behandlet med ruxolitinib (FREEDOM2)

Inklusjonskriterier:

1. Forsøkspersonen er minst 18 år gammel på tidspunktet for signering av skjemaet for informert samtykke (ICF)
2. Emnet har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsespoeng (PS) på 0, 1 eller 2
3. Personen har diagnosen primær myelofibrose (PMF) i henhold til kriteriene fra Verdens helseorganisasjon (WHO) fra 2016, eller diagnosen post-ET eller post-PV myelofibrose i henhold til IWG-MRT 2007-kriteriene, bekreftet av den nyeste lokale patologirapporten
4. Emnet har en DIPSS-risikoscore på middels-2 eller høy
5. Forsøkspersonen har en målbar splenomegali i løpet av screeningsperioden som demonstrert ved miltvolum på ≥ 450 cm3 ved MR eller CT-skanning og ved palpabel milt som måler ≥ 5 cm under venstre kystmargin
6. Personen har en målbar total symptomscore (≥ 1) målt ved Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MFSAF)

7. Personen har tidligere vært eksponert for ruxolitinib, og må oppfylle minst ett av følgende kriterier (a og/eller b)

   1. Behandling med ruxolitinib i ≥ 3 måneder med utilstrekkelig effektrespons (refraktær) definert som < 10 % reduksjon i miltvolum ved MR eller < 30 % reduksjon fra baseline i miltstørrelse ved palpasjon eller gjenvekst (tilbakefallende) til disse parameterne etter en initial respons

   2. Behandling med ruxolitinib i ≥ 28 dager komplisert av ett av følgende (intolerant):

      • Utvikling av et transfusjonsbehov for røde blodlegemer (minst 2 enheter/måned i 2 måneder) eller
      • Grad ≥ 3 bivirkninger av trombocytopeni, anemi, hematom og/eller blødning under behandling med ruxolitinib
8. Pasienten må ha behandlingsrelaterte toksisiteter fra tidligere behandling oppløst til grad 1 eller forbehandlingsbaseline før oppstart av siste behandling før randomisering
9. Emnet må forstå og frivillig signere en ICF før eventuelle studierelaterte vurderinger/prosedyrer utføres
10. Emnet er villig og i stand til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav

11. En kvinne i fertil alder (FCBP) må:

    1. Ha 2 negative graviditetstester som bekreftet av etterforskeren under screening før start av studiebehandling. Hun må godta pågående graviditetstesting i løpet av studien, og etter avsluttet studiebehandling. Dette gjelder selv om faget praktiserer ekte avholdenhet fra heteroseksuell kontakt.
    2. Enten forplikte deg til ekte avholdenhet fra heteroseksuell kontakt (som må gjennomgås månedlig og kildedokumentert) eller godta å bruke og være i stand til å overholde svært effektiv prevensjon uten avbrudd, -14 dager før oppstart av undersøkelsesproduktet, under studiebehandlingen (inkludert doseavbrudd), og i 30 dager etter seponering av studiebehandling.

    Merk: En kvinne i fertil alder (FCBP) er en kvinne som: 1) har oppnådd menarche på et eller annet tidspunkt, 2) ikke har gjennomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi, eller 3) ikke har vært naturlig postmenopausal (amenoré etter kreftbehandling gjør det ikke utelukke fertilitet) i minst 24 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens når som helst i de foregående 24 påfølgende månedene).

12. Et mannlig emne må:

Utøv ekte avholdenhet (som må vurderes på månedlig basis) eller godta å bruke kondom under seksuell kontakt med en gravid kvinne eller en kvinne i fertil alder mens du deltar i studien, under doseavbrudd og i minst 30 dager etter undersøkelsesproduktet seponering, eller lenger hvis nødvendig for hver forbindelse og/eller i henhold til lokale forskrifter, selv om han har gjennomgått en vellykket vasektomi

Ekskluderingskriterier:

1. Noen av følgende laboratorieavvik:

   1. Blodplater < 50 x 109/L
   2. Absolutt nøytrofiltall (ANC) < 1,0 x 109/L
   3. Hvit blodtelling (WBC) > 100 x 109/L
   4. Myeloblaster ≥ 5 % i perifert blod
   5. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet < 30 ml/min/1,73 m2 (i henhold til formelen Modification of Diet in Renal Disease [MDRD])
   6. Serumamylase eller lipase > 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
   7. Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) > 3 x øvre normalgrense (ULN)
   8. Totalt bilirubin > 1,5 x ULN, forsøkspersonens totale bilirubin mellom 1,5 - 3,0 x ULN er kvalifisert hvis den direkte bilirubinfraksjonen er < 25 % av total bilirubin
2. Forsøkspersonen er gravid eller ammende kvinne
3. Person med tidligere splenektomi
4. Person med tidligere eller planlagt hematopoetisk celletransplantasjon
5. Person med tidligere historie med encefalopati, inkludert Wernickes (WE)
6. Personer med tegn eller symptomer på encefalopati, inkludert WE (f.eks. alvorlig ataksi, okulær lammelse eller cerebellare tegn)
7. Person med tiaminmangel, definert som tiaminnivåer i fullblod under normalområdet i henhold til sentrallaboratoriet og ikke vist å være korrigert før randomisering
8. Person med samtidig behandling med eller bruk av farmasøytiske midler, urtemidler eller mat kjent for å være sterke eller moderate indusere av Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4), eller doble CYP2C19- og CYP3A4-hemmere
9. Person på kjemoterapi, immunmodulerende medikamentbehandling (f.eks. thalidomid, interferon-alfa), anagrelid, immunsuppressiv terapi, systemiske kortikosteroider > 10 mg/dag prednison eller tilsvarende. Forsøkspersoner som tidligere har vært utsatt for hydroksyurea (f.eks. Hydrea) kan delta i studien så lenge det ikke har blitt administrert innen 14 dager før randomisering
10. Pasienten har fått ruxolitinib innen 14 dager før randomisering
11. Person med tidligere eksponering for Janus kinase (JAK) hemmer(e) andre enn ruxolitinib behandling
12. Person på behandling med aspirin med doser > 150 mg daglig
13. Person med større operasjon innen 28 dager før randomisering
14. Person med diagnosen kronisk leversykdom (f.eks. kronisk alkoholisk leversykdom, autoimmun hepatitt, skleroserende kolangitt, primær biliær cirrhose, hemokromatose, alkoholfri steatohepatitt)
15. Person med tidligere malignitet annen enn sykdommen som studeres, med mindre personen ikke har krevd behandling for maligniteten i minst 3 år før randomisering. Imidlertid kan individer med følgende historie/samtidige tilstander som er behandlet med suksess, registrere seg: ikke-invasiv hudkreft, in situ livmorhalskreft, karsinom in situ i brystet, tilfeldige histologiske funn av prostatakreft (T1a eller T1b ved bruk av svulsten, noder, metastase [TNM] klinisk stadiesystem), eller er fri for sykdom og kun på hormonbehandling
16. Person med ukontrollert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association Classification 3 eller 4)
17. Person med kjent humant immunsviktvirus (HIV), kjent aktiv infeksiøs hepatitt B (HepB) og/eller kjent aktiv infeksiøs hepatitt C (HepC)
18. Person med alvorlig aktiv infeksjon
19. Person med tilstedeværelse av noen betydelig gastrisk eller annen lidelse som vil hemme absorpsjon av oral medisin
20. Forsøkspersonen er ikke i stand til å svelge kapsel
21. Person med en betydelig medisinsk tilstand, laboratorieavvik eller psykiatrisk sykdom som ville hindre forsøkspersonen fra å delta i studien
22. Forsøkspersonen har en hvilken som helst tilstand, inkludert tilstedeværelsen av laboratorieavvik, som setter forsøkspersonen i uakseptabel risiko hvis han/hun skulle delta i studien
23. Forsøkspersonen har en tilstand som forstyrrer evnen til å tolke data fra studien
24. Person med deltakelse i enhver studie av et undersøkelsesmiddel (medikament, biologisk, enhet) innen 30 dager før randomisering
25. Person med forventet levealder på mindre enn 6 måneder