Badanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania fedratynibu w porównaniu z najlepszą dostępną terapią u pacjentów z pierwotnym włóknieniem szpiku pośredniego lub wysokiego ryzyka, włóknieniem szpiku poprzedzonym czerwienicą prawdziwą lub włóknieniem szpiku poprzedzonym nadpłytkowością samoistną i wcześniej leczonych ruksolitynibem (FREEDOM2)

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnik ma co najmniej 18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody (ICF)
2. Pacjent ma wynik wydajności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 0, 1 lub 2
3. U pacjenta rozpoznano pierwotne zwłóknienie szpiku (PMF) zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2016 r. lub rozpoznano zwłóknienie szpiku po ET lub po PV zgodnie z kryteriami IWG-MRT 2007, potwierdzone najnowszym raportem z lokalnej patologii
4. Tester ma ocenę ryzyka DIPSS na poziomie Średnio-2 lub Wysokim
5. U pacjenta stwierdzono mierzalną splenomegalię w okresie badania przesiewowego, o czym świadczy objętość śledziony ≥ 450 cm3 za pomocą rezonansu magnetycznego lub tomografii komputerowej oraz wyczuwalna śledziona mierząca ≥ 5 cm poniżej lewego marginesu żebrowego
6. Pacjent ma mierzalną łączną punktację objawów (≥ 1) mierzoną za pomocą formularza oceny objawów zwłóknienia szpiku (MFSAF)

7. Pacjent był wcześniej narażony na działanie ruksolitynibu i musi spełniać co najmniej jedno z następujących kryteriów (a i/lub b)

   1. Leczenie ruksolitynibem przez ≥ 3 miesiące z niewystarczającą odpowiedzią w zakresie skuteczności (oporność) zdefiniowaną jako zmniejszenie objętości śledziony o < 10% w badaniu MRI lub zmniejszenie o < 30% w stosunku do wartości wyjściowej w badaniu palpacyjnym lub odrost (nawrót) do tych parametrów po początkowej odpowiedzi

   2. Leczenie ruksolitynibem przez ≥ 28 dni powikłane którymkolwiek z poniższych (nietolerancja):

      • Rozwój zapotrzebowania na transfuzję krwinek czerwonych (co najmniej 2 jednostki / miesiąc przez 2 miesiące) lub
      • AE stopnia ≥ 3 małopłytkowość, niedokrwistość, krwiak i (lub) krwotok podczas leczenia ruksolitynibem
8. Pacjent musi mieć toksyczność związaną z leczeniem z wcześniejszej terapii rozwiązaną do stopnia 1 lub do poziomu wyjściowego sprzed leczenia przed rozpoczęciem ostatniej terapii przed randomizacją
9. Uczestnik musi zrozumieć i dobrowolnie podpisać ICF przed przeprowadzeniem jakichkolwiek ocen/procedur związanych z badaniem
10. Uczestnik chce i jest w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu

11. Kobieta w wieku rozrodczym (FCBP) musi:

    1. Mieć 2 negatywne testy ciążowe potwierdzone przez Badacza podczas badania przesiewowego przed rozpoczęciem leczenia badanego leku. Musi wyrazić zgodę na przeprowadzanie testów ciążowych w trakcie badania i po zakończeniu leczenia w ramach badania. Ma to zastosowanie nawet wtedy, gdy podmiot praktykuje prawdziwą abstynencję od kontaktów heteroseksualnych.
    2. Albo zobowiązać się do rzeczywistej abstynencji od kontaktów heteroseksualnych (które należy sprawdzać co miesiąc i udokumentować źródło) albo zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji i być w stanie stosować się do niej bez przerwy, -14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego produktu, podczas leczenia w ramach badania (w tym przerwy w podawaniu) i przez 30 dni po przerwaniu leczenia badanego leku.

    Uwaga: Kobieta w wieku rozrodczym (FCBP) to kobieta, która: 1) wystąpiła kiedyś pierwsza miesiączka, 2) nie została poddana histerektomii ani obustronnemu wycięciu jajników, lub 3) nie była naturalnie po menopauzie (brak miesiączki po leczeniu przeciwnowotworowym nie wykluczyć możliwość zajścia w ciążę) przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w jakimkolwiek czasie w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy).

12. Mężczyzna musi:

Przestrzegać prawdziwej abstynencji (którą należy sprawdzać co miesiąc) lub zgodzić się na stosowanie prezerwatywy podczas kontaktów seksualnych z kobietą w ciąży lub kobietą w wieku rozrodczym podczas udziału w badaniu, podczas przerw w podawaniu dawki i przez co najmniej 30 dni po zastosowaniu badanego produktu odstawienie lub dłużej, jeśli jest to wymagane dla każdego związku i/lub przez lokalne przepisy, nawet jeśli przeszedł udaną wazektomię

Kryteria wyłączenia:

1. Każda z następujących nieprawidłowości laboratoryjnych:

   1. Płytki krwi < 50 x 109/l
   2. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 1,0 x 109/l
   3. Liczba białych krwinek (WBC) > 100 x 109/l
   4. Mieloblasty ≥ 5 % we krwi obwodowej
   5. Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego < 30 ml/min/1,73 m2 (zgodnie ze wzorem modyfikacji diety w chorobach nerek [MDRD])
   6. Amylaza lub lipaza w surowicy > 1,5 x górna granica normy (GGN)
   7. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) > 3 x górna granica normy (GGN)
   8. Bilirubina całkowita > 1,5 x ULN, bilirubina całkowita pacjenta między 1,5 a 3,0 x ULN kwalifikuje się, jeśli frakcja bilirubiny bezpośredniej wynosi < 25% bilirubiny całkowitej
2. Podmiot jest ciężarną lub karmiącą kobietą
3. Pacjent po wcześniejszej splenektomii
4. Pacjent po wcześniejszym lub planowanym przeszczepie komórek krwiotwórczych
5. Osoba z wcześniejszą historią encefalopatii, w tym choroby Wernickego (WE)
6. Pacjent z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi encefalopatii, w tym WE (np. ciężka ataksja, porażenie gałki ocznej lub objawy móżdżkowe)
7. Pacjent z niedoborem tiaminy, zdefiniowanym jako poziom tiaminy w pełnej krwi poniżej normalnego zakresu według laboratorium centralnego i niewykazano, że został skorygowany przed randomizacją
8. Jednoczesne leczenie lub stosowanie środków farmaceutycznych, ziołowych lub żywności, o których wiadomo, że są silnymi lub umiarkowanymi induktorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) lub podwójnymi inhibitorami CYP2C19 i CYP3A4
9. Poddawany chemioterapii, lekom immunomodulującym (np. talidomid, interferon-alfa), anagrelidowi, terapii immunosupresyjnej, ogólnoustrojowym kortykosteroidom > 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnym. Pacjenci, którzy mieli wcześniej kontakt z hydroksymocznikiem (np. Hydrea) w przeszłości, mogą zostać włączeni do badania, o ile nie został on podany w ciągu 14 dni przed randomizacją
10. Pacjent otrzymał ruksolitynib w ciągu 14 dni przed randomizacją
11. Pacjent z wcześniejszą ekspozycją na inhibitor(y) kinazy janusowej (JAK) inny niż leczenie ruksolitynibem
12. Podmiot leczony aspiryną w dawkach > 150 mg na dobę
13. Pacjent poddawany poważnej operacji w ciągu 28 dni przed randomizacją
14. Pacjent z rozpoznaną przewlekłą chorobą wątroby (np. przewlekłą alkoholową chorobą wątroby, autoimmunologicznym zapaleniem wątroby, stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych, pierwotną marskością żółciową wątroby, hemochromatozą, niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby)
15. Pacjent z wcześniejszym nowotworem złośliwym innym niż choroba badana, chyba że pacjent nie wymagał leczenia nowotworu złośliwego przez co najmniej 3 lata przed randomizacją. Jednakże pacjentka z następującymi schorzeniami w wywiadzie/współistniejącymi, pod warunkiem pomyślnego leczenia, może zostać zarejestrowana: nieinwazyjny rak skóry, rak szyjki macicy in situ, rak in situ piersi, przypadkowe stwierdzenie histologiczne raka gruczołu krokowego (T1a lub T1b przy użyciu guza, węzłów chłonnych, przerzutów [TNM] klinicznego stopnia zaawansowania) lub jest wolny od choroby i leczony wyłącznie hormonalnie
16. Pacjent z niekontrolowaną zastoinową niewydolnością serca (klasyfikacja 3 lub 4 według New York Heart Association)
17. Pacjent ze znanym ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), znanym aktywnym zakaźnym zapaleniem wątroby typu B (HepB) i/lub znanym aktywnym zakaźnym zapaleniem wątroby typu C (HepC)
18. Podmiot z poważną aktywną infekcją
19. Pacjent z obecnością jakiegokolwiek istotnego zaburzenia żołądkowego lub innego, które mogłoby hamować wchłanianie leków doustnych
20. Podmiot nie jest w stanie połknąć kapsułki
21. Uczestnik z jakimkolwiek istotnym stanem medycznym, nieprawidłowościami laboratoryjnymi lub chorobą psychiczną, które uniemożliwiłyby uczestnikowi udział w badaniu
22. Uczestnik ma jakikolwiek stan, w tym obecność nieprawidłowości laboratoryjnych, który naraża uczestnika na niedopuszczalne ryzyko, jeśli miałby uczestniczyć w badaniu
23. Tester cierpi na jakikolwiek stan, który utrudnia interpretację danych z badania
24. Uczestnik biorący udział w jakimkolwiek badaniu badanego czynnika (leku, leku biologicznego, urządzenia) w ciągu 30 dni przed randomizacją
25. Podmiot, którego oczekiwana długość życia jest krótsza niż 6 miesięcy