Impact du dupilumab sur les cellules T mémoire résidentes de la peau (DupiTrem)
L'objectif principal de l'étude consiste à caractériser les cellules immunitaires présentes/persistantes dans la peau et le sang des patients atteints de dermatite atopique (DA) traités par Dupilumab, ainsi qu'avec des corticoïdes topiques puissants/très puissants (TCS : crème de valérate de bétaméthasone 0,1% ou crème de propionate de clobétasol 0,05%). Une attention particulière sera portée sur la présence/persistance des Trm cutanées et des ILCs.
La population d'étude sera composée de 20 patients adultes souffrant de dermatite atopique modérée à sévère et éligibles au traitement par Dupilumab. (Les patients doivent avoir une réponse inadéquate, une intolérance ou une contre-indication aux traitements anti-inflammatoires systémiques).
Il s'agit d'une étude exploratoire, prospective, à site unique, randomisée et ouverte. Il y a une période de traitement de 168 jours (24 semaines) et une période de suivi post-traitement de 102 jours maximum.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Pierre-Bénite, France, 69495
- Recrutement
- Service d'Allergologie et Immunologie Clinique - Hôpital Lyon Sud
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Contact:
- Audrey Nosbaum, MD PhD
- Numéro de téléphone: +33478861859
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Sujet de plus de 18 ans
- Sujet capable de lire, de comprendre et de donner un consentement éclairé documenté
- Sujet désireux et capable de se conformer aux exigences du protocole pendant la durée de l'étude
- Sujet avec une couverture d'assurance maladie selon les réglementations locales
Pour les femmes en âge de procréer :
- Utilisation d'une méthode de contraception très efficace depuis au moins 1 mois avant l'inscription à l'étude jusqu'à la dernière visite
- Test de grossesse urinaire négatif lors de la visite d'inclusion Une méthode très efficace de contrôle des naissances est définie comme celle qui entraîne un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elle est utilisée de manière cohérente et correcte, comme les implants, les contraceptifs oraux combinés, les dispositifs intra-utérins. , méthodes à double barrière (par ex. préservatif avec spermicide), abstinence sexuelle ou partenaire vasectomisé. La femme sans potentiel de procréation est définie comme : femme avec aménorrhée depuis au moins 12 mois (sans cause médicale alternative) ; femme ayant subi une méthode de stérilisation permanente (par exemple occlusion tubaire bilatérale qui comprend des procédures de ligature des trompes, hystérectomie, salpingectomie bilatérale, ovariectomie bilatérale); ou autrement être incapable de grossesse.
- Sujet diagnostiqué avec une MA modérée à sévère, définie comme SCORAD≥20 et/ou EASI≥7 (Eichenfield et al., 2014)
- Sujet présentant une implication de la MA de 10 % (ou plus) de la surface corporelle (BSA) selon le composant A du SCORAD
- Sujet de phototype de peau I, II, III ou IV (selon l'échelle de Fitzpatrick)
- Sujet acceptant les prick-tests cutanés et les biopsies cutanées
- Sujet ayant au moins une zone non lésionnelle sur le corps (hors tête et cou, pieds et mains)
- Sujet éligible au traitement systémique
- Échec, intolérance ou contre-indication aux traitements systémiques disponibles (c. cyclosporine/méthotrexate)
Critère d'exclusion:
- Femmes enceintes ou allaitantes, ou prévoyant de tomber enceinte ou d'allaiter pendant l'étude
- Femmes qui refusent d'utiliser une contraception adéquate, si elles ont un potentiel de reproduction et sont sexuellement actives.
- - Sujet souffrant actuellement ou ayant des antécédents d'autres affections cutanées concomitantes qui interféreraient avec l'évaluation de la MA
- Antécédents de réaction allergique au produit anesthésique local
- Antécédents de troubles de la cicatrisation (par ex. cicatrices hypertrophiques, chéloïdes)
- Sujet présentant une infection active connue au VHB, au VHC ou au VIH
- Sujet avec une infection helminthique connue
- Sujet présentant une dyscrasie sanguine connue
- Sujet ayant une immunothérapie allergénique dans les 3 mois précédant l'étude
- Sujet traité par antihistaminique 5 jours avant l'étude. Attention, les antihistaminiques administrés pour traiter la conjonctivite rhino allergique sont autorisés après V1.
- Sujet traité avec un médicament expérimental dans les 8 semaines ou dans les 5 demi-vies (si connues), selon la plus longue des deux, avant la visite de référence
- Sujet traité avec de la cyclosporine, des corticostéroïdes oraux au méthotrexate, de l'azathioprine, du mycophénolate mofétil et/ou tout autre immunosuppresseur/immunomodulateur systémique dans les 4 semaines précédant l'étude
- Sujet traité par une thérapie biologique dans les 5 demi-vies avant l'étude
- Sujet traité par thérapie ultraviolette dans les 4 semaines précédant l'étude
- Sujet traité avec un vaccin vivant (atténué) dans les 12 semaines précédant la visite de référence
- Sujet ayant une intervention chirurgicale prévue au cours de l'étude
- Sujet présentant une maladie médicale cliniquement significative qui n'est pas contrôlée malgré un traitement susceptible, de l'avis de l'investigateur, d'avoir un impact sur la capacité du patient à participer à l'étude ou d'avoir un impact sur l'évaluation de l'efficacité ou de l'innocuité de l'étude
- Sujet avec toute condition supplémentaire qui, de l'avis de l'investigateur, peut interférer avec l'évaluation ou mettre le sujet en danger
- Incapacité linguistique ou mentale de signer le formulaire de consentement
- Sujet protégé par la loi (majeur sous tutelle, ou hospitalisé dans un établissement public ou privé pour un motif autre que les études, ou incarcéré)
- Sujet en période d'exclusion d'une étude précédente ou qui participe à un autre essai clinique
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Science basique
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Bras Dupimulab
Au jour 0, les patients recevront un traitement par Dupilumab. La dose recommandée de Dupilumab pour les patients adultes est une dose initiale de 600 mg suivie de 300 mg administrés toutes les deux semaines par injection sous-cutanée. Le dupilumab peut être auto-administré par injection sous-cutanée dans la cuisse ou l'abdomen ou injecté dans la partie supérieure du bras en cas d'administration par le soignant du patient. Il est recommandé de changer de site d'injection à chaque injection. À la fin de la période de traitement, le patient avec AD IGA> 1 arrêtera l'étude et le patient avec AD IGA ≤ 1 entrera dans une période de suivi de 3 mois. Pendant cette période, ils arrêteront le traitement initié au jour 0 et appliqueront le TCS de secours si apparition d'une lésion de DA dans les 3 mois. Les patients noteront dans leur agenda les applications du TCS de secours. La rechute est définie comme la nécessité d'appliquer les sauvetages TCS. |
Chaque seringue préremplie utilisée contient 300 mg de Dupilumab dans 2 mL de solution (150 mg/mL). Le Dupilumab est un anticorps monoclonal entièrement humain dirigé contre le récepteur alpha de l'interleukine (IL)-4 qui inhibe la signalisation IL-4/IL-13, produit chez le hamster chinois. Cellules ovariennes (CHO) par la technologie de l'ADN recombinant.
Quatre biopsies cutanées (5 mm de diamètre) et dix microbiopsies (2 et 3 mm de diamètre) seront réalisées selon le calendrier suivant :
Le prick test est une méthode de diagnostic médical de l'allergie consistant à introduire une petite quantité d'un allergène dans la peau du patient. L'allergène pénètre dans l'épiderme en piquant la peau avec une épingle. Le test cutané pour Derp et Derf sera effectué au jour 0, préférentiellement sur les avant-bras, en évitant les zones lésionnelles. Pour l'interprétation des résultats, les deux allergènes Derp/Derf seront comparés à 2 témoins :
Les critères positifs des résultats des tests de piqûre sont :
Un échantillon de sang de 50 ml sera prélevé par ponction veineuse au jour 0, au jour 28 et au jour 168. Plus précisément, un échantillon de sang de 40 ml sera prélevé sur des tubes héparinés pour l'immunophénotypage et un tube de prélèvement sanguin de 10 ml sur sérum pour l'analyse des biomarqueurs de la MA par cytométrie de masse et ELISA. |
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Comparateur actif: Bras de traitement TCS optimisé
Au jour 0, les patients recevront une corticothérapie topique (TCS) adaptée à la sévérité de la DA (TCS puissant et très puissant) avec une éducation thérapeutique personnalisée pour l'optimisation du traitement. Il sera demandé d'effectuer, tous les jours, une application de corticoïde topique (TCS) (crème de valérate de bétaméthasone 0,1 %, et à défaut d'actif, crème de propionate de clobétasol 0,05 %) sur les lésions actives. Une fois la lésion AD éliminée, les patients continueront à appliquer le TCS sur les lésions cicatrisées, deux fois par semaine jusqu'à la fin de la période de traitement pour éviter les rechutes. À la fin de la période de traitement, le patient avec AD IGA> 1 arrêtera l'étude et le patient avec AD IGA ≤ 1 entrera dans une période de suivi de 3 mois. Pendant cette période, ils arrêteront le traitement initié au jour 0 et appliqueront le TCS de secours si apparition d'une lésion de DA dans les 3 mois. Les patients noteront dans leur agenda les applications du TCS de secours. La rechute est définie comme la nécessité d'appliquer les sauvetages TCS. |
Quatre biopsies cutanées (5 mm de diamètre) et dix microbiopsies (2 et 3 mm de diamètre) seront réalisées selon le calendrier suivant :
Le prick test est une méthode de diagnostic médical de l'allergie consistant à introduire une petite quantité d'un allergène dans la peau du patient. L'allergène pénètre dans l'épiderme en piquant la peau avec une épingle. Le test cutané pour Derp et Derf sera effectué au jour 0, préférentiellement sur les avant-bras, en évitant les zones lésionnelles. Pour l'interprétation des résultats, les deux allergènes Derp/Derf seront comparés à 2 témoins :
Les critères positifs des résultats des tests de piqûre sont :
Un échantillon de sang de 50 ml sera prélevé par ponction veineuse au jour 0, au jour 28 et au jour 168. Plus précisément, un échantillon de sang de 40 ml sera prélevé sur des tubes héparinés pour l'immunophénotypage et un tube de prélèvement sanguin de 10 ml sur sérum pour l'analyse des biomarqueurs de la MA par cytométrie de masse et ELISA.
Application de valérate de bétaméthasone 0,1 % (crème Betneval 0,1 %), un corticostéroïde topique puissant, et s'il n'est pas actif, application de propionate de clobétasol 0,05 % (crème Dermoval 0,05 %), un corticostéroïde topique très puissant.
Le traitement TCS sera associé à une éducation thérapeutique personnelle pour l'optimisation du traitement.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évaluer l'évolution du nombre (par biopsie ou par ml de sang) et/ou de la fréquence (parmi les cellules hématopoïétiques vivantes CD45+) des cellules immunitaires présentes dans la peau et le sang des patients atteints de MA après traitement par Dupilumab ou TCS.
Délai: Au jour 0, au jour 28 et au jour 168.
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Dans cette étude exploratoire, des investigations complètes d'immunophénotypage seront menées sur les cellules immunitaires extraites du sang, et des biopsies cutanées lésionnelles, cicatrisées et non lésionnelles de chaque patient. En capitalisant sur l'utilisation de la technologie de cytométrie de masse, qui permet une analyse complète de 35 à 40 marqueurs différents sur une même cellule, nous établirons une cartographie précise des cellules immunitaires qui circulent ou infiltrent/persistent les différentes lésions. Une focalisation spécifique déterminera la fréquence/le nombre de Trms et d'ILC à l'intérieur de la peau, notamment les Trms de type 2 (comme l'IL-4/IL-13 produisant du TH2) et l'ILC2. |
Au jour 0, au jour 28 et au jour 168.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Étudier les corrélations entre chaque paramètre immunologique et chaque score clinique en tant que variable quantitative continue, ainsi que chaque paramètre immunologique et indice de qualité de vie en tant que variable quantitative continue.
Délai: Au jour 0, au jour 28 et au jour 168
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Afin de déterminer les paramètres immunologiques associés à l'état clinique des patients (mesurés par IGA, EASI, SCORAD, score de zone lésionnelle et indice de qualité de vie), la procédure suivante sera effectuée pour chaque score clinique, et à chaque instant.
Dans un premier temps, la corrélation entre le score clinique et chaque paramètre immunologique sera testée à l'aide de modèles de régression linéaire, incluant le type de traitement comme co-variable (un modèle pour chaque paramètre immunologique).
Ensuite, un modèle de régression linéaire multiple sera réalisé, où les variables explicatives incluront le traitement ainsi que certains des paramètres immunologiques, basés sur des considérations statistiques ainsi que sur des considérations cliniques.
Paramètres immunologiques avec valeur p
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Au jour 0, au jour 28 et au jour 168
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Étudier les corrélations entre chaque paramètre immunologique et l'évolution du score clinique en tant que variable qualitative à 2 modalités ainsi que chaque paramètre immunologique et indice de qualité de vie, en tant que variable qualitative à 2 modalités.
Délai: Aux jours 28 et 168.
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Afin de déterminer les paramètres immunologiques associés à l'efficacité clinique des traitements Dupilumab et TCS (mesurés par IGA, EASI, SCORAD et indice de qualité de vie considérés comme des variables qualitatives à deux modalités : bons ou mauvais répondeurs), la procédure suivante sera effectuée pour chaque score clinique, et à chaque fois.
Dans un premier temps, la corrélation entre le score clinique et chaque paramètre immunologique sera testée à l'aide de modèles de régression logistique, incluant le type de traitement comme co-variable (un modèle pour chaque paramètre immunologique).
Ensuite, un modèle de régression logistique multiple sera réalisé, où les variables explicatives incluront le traitement ainsi que certains des paramètres immunologiques, basés sur des considérations statistiques ainsi que sur des considérations cliniques.
Paramètres immunologiques avec valeur p
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Aux jours 28 et 168.
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Étudier les corrélations entre chaque paramètre immunologique et le développement de nouvelles lésions de la MA dans les 3 mois suivants, ainsi que chaque paramètre immunologique et l'intervalle de temps entre la fin du traitement et la rechute de la MA.
Délai: Au jour 0, au jour 28, au jour 168 et pendant la période de suivi de 3 mois.
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Afin de déterminer les paramètres immunologiques associés au développement de nouvelles lésions de MA, un modèle de régression logistique, sera utilisé pour chaque paramètre immunologique et à chaque instant.
Ensuite, un modèle de régression logistique multiple sera exécuté pour chaque fois.
Paramètres immunologiques avec valeur p
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Au jour 0, au jour 28, au jour 168 et pendant la période de suivi de 3 mois.
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Collaborateurs et enquêteurs
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 18082A0002
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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