Impatto di Dupilumab sulle cellule T di memoria residenti nella pelle (DupiTrem)
L'obiettivo principale dello studio consiste nel caratterizzare le cellule immunitarie presenti/persistenti nella pelle e nel sangue di pazienti con dermatite atopica (AD) trattati con Dupilumab, nonché con corticosteroidi topici potenti/molto potenti (TCS: betametasone valerato crema 0,1% o crema di clobetasolo propionato 0,05%). Particolare attenzione sarà rivolta alla presenza/persistenza di skin Trm e ILCs.
La popolazione in studio sarà composta da 20 pazienti adulti affetti da dermatite atopica da moderata a grave e idonei al trattamento con Dupilumab. (I pazienti devono avere una risposta inadeguata, intolleranza o controindicazione ai trattamenti antinfiammatori sistemici).
Questo è uno studio esplorativo, prospettico, a sito singolo, randomizzato, in aperto. È previsto un periodo di trattamento di 168 giorni (24 settimane) e un periodo di follow-up post-trattamento di massimo 102 giorni.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Tipo di studio
Iscrizione (Anticipato)
Fase
- Non applicabile
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Pierre-Bénite, Francia, 69495
- Reclutamento
- Service d'Allergologie et Immunologie Clinique - Hôpital Lyon Sud
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Contatto:
- Audrey Nosbaum, MD PhD
- Numero di telefono: +33478861859
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Soggetto di età superiore ai 18 anni
- Soggetto in grado di leggere, comprendere e fornire un consenso informato documentato
- - Soggetto disposto e in grado di rispettare i requisiti del protocollo per la durata dello studio
- Soggetto con copertura assicurativa sanitaria secondo le normative locali
Per le donne in età fertile:
- Utilizzo di un metodo contraccettivo altamente efficace da almeno 1 mese prima dell'iscrizione allo studio fino all'ultima visita
- Test di gravidanza sulle urine negativo alla visita di inclusione Un metodo altamente efficace di controllo delle nascite è definito come quello che si traduce in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se utilizzato in modo coerente e corretto, come impianti, contraccettivi orali combinati, dispositivo intrauterino , metodi a doppia barriera (ad es. preservativo con spermicida), astinenza sessuale o partner vasectomizzato. Per donna non fertile si intende: donna con amenorrea da almeno 12 mesi (senza causa medica alternativa); donna che si era sottoposta a un metodo di sterilizzazione permanente (es. occlusione tubarica bilaterale che include procedure di legatura delle tube, isterectomia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale); o altrimenti essere incapace di gravidanza.
- Soggetto con diagnosi di AD da moderata a grave, definita come SCORAD≥20 e/o EASI≥7 (Eichenfield et al., 2014)
- Soggetto con coinvolgimento AD del 10% (o più) della superficie corporea (BSA) secondo il componente A di SCORAD
- Soggetto con fototipo di pelle I, II, III o IV (secondo la scala Fitzpatrick)
- Soggetto che accetta test cutanei e biopsie cutanee
- Soggetto con almeno un'area non lesionata sul corpo (fuori testa e collo, piedi e mani)
- Soggetto idoneo al trattamento sistemico
- Fallimento, intolleranza o controindicazione ai trattamenti sistemici disponibili (es. ciclosporina/metotrexato)
Criteri di esclusione:
- Donne in gravidanza o in allattamento o che stanno pianificando una gravidanza o l'allattamento al seno durante lo studio
- Donne non disposte a utilizzare un adeguato controllo delle nascite, se potenzialmente riproduttive e sessualmente attive.
- - Soggetto che sta attualmente vivendo o ha una storia di altre condizioni cutanee concomitanti che interferirebbero con la valutazione dell'AD
- Storia di reazione allergica al prodotto anestetico locale
- Anamnesi di disturbi della cicatrizzazione delle ferite (ad es. cicatrici ipertrofiche, cheloidi)
- Soggetto con nota infezione attiva da HBV, HCV o HIV
- Soggetto con nota infezione da elminti
- Soggetto con nota discrasia ematica
- - Soggetto sottoposto a immunoterapia con allergeni entro 3 mesi prima dello studio
- Soggetto trattato con antistaminico 5 giorni prima dello studio. Si prega di notare che l'antistaminico somministrato per trattare la congiuntivite allergica da rinoceronte è consentito dopo V1.
- Soggetto trattato con un farmaco sperimentale entro 8 settimane o entro 5 emivita (se nota), a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della visita di riferimento
- Soggetto trattato con ciclosporina, metotrexato corticosteroidi orali, azatioprina, micofenolato mofetile e/o qualsiasi altro immunosoppressore/immunomodulatore sistemico nelle 4 settimane precedenti lo studio
- Soggetto trattato con una terapia biologica entro 5 emivita prima dello studio
- Soggetto trattato con terapia ultravioletta entro 4 settimane prima dello studio
- Soggetto trattato con un vaccino vivo (attenuato) entro 12 settimane prima della visita basale
- - Soggetto sottoposto a intervento chirurgico programmato durante lo studio
- Soggetto che presenta una malattia medica clinicamente significativa che non è controllata nonostante il trattamento che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe avere un impatto sulla capacità del paziente di partecipare allo studio o sull'efficacia dello studio o sulle valutazioni di sicurezza
- Soggetto con qualsiasi condizione aggiuntiva che, a parere dell'investigatore, possa interferire con la valutazione o mettere a rischio il soggetto
- Incapacità linguistica o mentale di firmare il modulo di consenso
- Soggetto tutelato dalla legge (maggiorenne sotto tutela, o ricoverato in un istituto pubblico o privato per un motivo diverso dallo studio, o incarcerato)
- Soggetto in un periodo di esclusione da uno studio precedente o che sta partecipando a un'altra sperimentazione clinica
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Scienza basilare
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Braccio Dupimulab
Al giorno 0, i pazienti riceveranno il trattamento con Dupilumab. La dose raccomandata di Dupilumab per i pazienti adulti è una dose iniziale di 600 mg seguita da 300 mg somministrati ogni due settimane somministrati come iniezione sottocutanea. Dupilumab potrebbe essere autosomministrato mediante iniezione sottocutanea nella coscia o nell'addome o iniettato nella parte superiore del braccio in caso di somministrazione da parte dell'assistente del paziente. Si raccomanda di ruotare il sito di iniezione ad ogni iniezione. Alla fine del periodo di trattamento, il paziente con AD IGA>1 interromperà lo studio e il paziente con AD IGA≤1 entrerà in un periodo di follow-up di 3 mesi. Durante questo periodo, interromperanno il trattamento iniziato al giorno 0 e applicheranno il TCS di salvataggio in caso di comparsa di lesione AD entro 3 mesi. I pazienti annoteranno nel loro diario le applicazioni del soccorso TCS. La ricaduta è definita come la necessità di applicare salvataggi TCS. |
Ogni singola siringa preriempita usata contiene 300 mg di Dupilumab in 2 mL di soluzione (150 mg/mL) Dupilumab è un anticorpo monoclonale completamente umano contro il recettore alfa dell'interleuchina (IL)-4 che inibisce la segnalazione di IL-4/IL-13, prodotto nel criceto cinese Cellule ovariche (CHO) mediante tecnologia del DNA ricombinante.
Verranno eseguite quattro biopsie cutanee (diametro 5 mm) e dieci microbiopsie (diametro 2 e 3 mm) secondo il seguente programma:
Skin prick test è un metodo per la diagnosi medica di allergia che consiste nell'introdurre una piccola quantità di un allergene nella pelle del paziente. L'allergene penetra nell'epidermide pungendo la pelle con uno spillo. Il Prick test cutaneo per Derp e Derf verrà eseguito al Giorno 0, preferibilmente sugli avambracci, evitando le aree lesionali. Per l'interpretazione dei risultati, i due allergeni Derp/Derf saranno confrontati con 2 controlli:
I criteri positivi per i risultati dei prick test sono:
Verrà prelevato un campione di sangue da 50 ml mediante prelievo venoso al giorno 0, al giorno 28 e al giorno 168. Più in particolare, verrà prelevato un campione di sangue da 40 ml su provette eparinizzate per l'immunofenotipizzazione e una provetta da 10 ml su siero per la raccolta di sangue per l'analisi dei biomarcatori di AD mediante citometria di massa ed ELISA. |
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Comparatore attivo: Braccio di trattamento TCS ottimizzato
Al giorno 0, i pazienti riceveranno un trattamento con corticosteroidi topici (TCS) adattato alla gravità dell'AD (TCS potente e molto potente) con un'educazione terapeutica personale per l'ottimizzazione del trattamento. Verrà richiesto di eseguire, ogni giorno, un'applicazione di corticosteroide topico (TCS) (betametasone valerato crema 0,1%, e se non attivo, clobetasolo propionato crema 0,05%) sulle lesioni attive. Una volta che la lesione AD è stata eliminata, i pazienti continueranno ad applicare TCS sulle lesioni guarite, due volte a settimana fino alla fine del periodo di trattamento per prevenire la ricaduta. Alla fine del periodo di trattamento, il paziente con AD IGA>1 interromperà lo studio e il paziente con AD IGA≤1 entrerà in un periodo di follow-up di 3 mesi. Durante questo periodo, interromperanno il trattamento iniziato al giorno 0 e applicheranno il TCS di salvataggio in caso di comparsa di lesione AD entro 3 mesi. I pazienti annoteranno nel loro diario le applicazioni del soccorso TCS. La ricaduta è definita come la necessità di applicare salvataggi TCS. |
Verranno eseguite quattro biopsie cutanee (diametro 5 mm) e dieci microbiopsie (diametro 2 e 3 mm) secondo il seguente programma:
Skin prick test è un metodo per la diagnosi medica di allergia che consiste nell'introdurre una piccola quantità di un allergene nella pelle del paziente. L'allergene penetra nell'epidermide pungendo la pelle con uno spillo. Il Prick test cutaneo per Derp e Derf verrà eseguito al Giorno 0, preferibilmente sugli avambracci, evitando le aree lesionali. Per l'interpretazione dei risultati, i due allergeni Derp/Derf saranno confrontati con 2 controlli:
I criteri positivi per i risultati dei prick test sono:
Verrà prelevato un campione di sangue da 50 ml mediante prelievo venoso al giorno 0, al giorno 28 e al giorno 168. Più in particolare, verrà prelevato un campione di sangue da 40 ml su provette eparinizzate per l'immunofenotipizzazione e una provetta da 10 ml su siero per la raccolta di sangue per l'analisi dei biomarcatori di AD mediante citometria di massa ed ELISA.
Applicazione di betametasone valerato 0,1% (Betneval 0,1% crema), un potente corticosteroide topico e, se non attivo, applicazione di clobetasolo propionato 0,05% (Dermoval 0,05% crema), un potentissimo corticosteroide topico.
Il trattamento con TCS sarà associato a un'educazione terapeutica personale per l'ottimizzazione del trattamento.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Valutare la variazione del numero (per biopsia o per ml di sangue) e/o della frequenza (tra le cellule ematopoietiche vive CD45+) delle cellule immunitarie presenti nella pelle e nel sangue dei pazienti con AD dopo il trattamento con Dupilumab o TCS.
Lasso di tempo: Al giorno 0, al giorno 28 e al giorno 168.
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In questo studio esplorativo, saranno condotte indagini immunofenotipiche complete sulle cellule immunitarie estratte dal sangue e dalle biopsie cutanee lesionali, guarite e non lesionali di ciascun paziente. Sfruttando l'uso della tecnologia della citometria di massa, che consente un'analisi completa di 35-40 diversi marcatori sulla stessa cellula, stabiliremo una mappatura precisa delle cellule immunitarie che circolano o si infiltrano/persistono nelle diverse lesioni. Un focus specifico determinerà la frequenza/numero di Trms e ILC all'interno della pelle, in particolare Trms di tipo 2 (come IL-4/IL-13 che producono TH2) e ILC2. |
Al giorno 0, al giorno 28 e al giorno 168.
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Indagare le correlazioni tra ciascun parametro immunologico e ciascun punteggio clinico come variabile quantitativa continua, nonché ciascun parametro immunologico e indice di qualità della vita come variabile quantitativa continua.
Lasso di tempo: Al giorno 0, al giorno 28 e al giorno 168
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Al fine di determinare i parametri immunologici associati allo stato clinico dei pazienti (misurati utilizzando IGA, EASI, SCORAD, punteggio dell'area lesionale e indice di qualità della vita), verrà eseguita la seguente procedura per ciascun punteggio clinico e in ogni momento.
In primo luogo, verrà testata la correlazione tra il punteggio clinico e ciascun parametro immunologico utilizzando modelli di regressione lineare, includendo il tipo di trattamento come co-variabile (un modello per ciascun parametro immunologico).
Quindi, verrà eseguito un modello di regressione lineare multipla, in cui le variabili esplicative includeranno il trattamento così come alcuni dei parametri immunologici, sulla base di considerazioni statistiche e cliniche.
Parametri immunologici con p-value
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Al giorno 0, al giorno 28 e al giorno 168
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Indagare le correlazioni tra ciascun parametro immunologico e il cambiamento nel punteggio clinico come variabile qualitativa con 2 modalità, nonché ciascun parametro immunologico e indice di qualità della vita, come variabile qualitativa con 2 modalità.
Lasso di tempo: Al giorno 28 e al giorno 168.
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Al fine di determinare i parametri immunologici associati all'efficacia clinica dei trattamenti con Dupilumab e TCS (misurati utilizzando IGA, EASI, SCORAD e l'indice di qualità della vita considerati come variabili qualitative con due modalità: buoni o cattivi responsivi), verrà eseguita la seguente procedura per ogni punteggio clinico e in ogni momento.
In primo luogo, verrà testata la correlazione tra il punteggio clinico e ciascun parametro immunologico utilizzando modelli di regressione logistica, includendo il tipo di trattamento come co-variabile (un modello per ciascun parametro immunologico).
Quindi, verrà eseguito un modello di regressione logistica multipla, in cui le variabili esplicative includeranno il trattamento così come alcuni dei parametri immunologici, sulla base di considerazioni statistiche e cliniche.
Parametri immunologici con p-value
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Al giorno 28 e al giorno 168.
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Indagare le correlazioni tra ciascun parametro immunologico e lo sviluppo di nuove lesioni AD nei 3 mesi successivi, nonché ciascun parametro immunologico e l'intervallo di tempo tra la fine del trattamento e la ricaduta dell'AD.
Lasso di tempo: Al giorno 0, al giorno 28, al giorno 168 e durante il periodo di follow-up di 3 mesi.
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Al fine di determinare i parametri immunologici associati allo sviluppo di nuove lesioni AD, verrà utilizzato un modello di regressione logistica per ogni parametro immunologico e in ogni momento.
Quindi, verrà eseguito un modello di regressione logistica multipla per ogni volta.
Parametri immunologici con p-value
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Al giorno 0, al giorno 28, al giorno 168 e durante il periodo di follow-up di 3 mesi.
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Collaboratori e investigatori
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Anticipato)
Completamento dello studio (Anticipato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 18082A0002
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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