Effet du fentanyl sublingual sur l'essoufflement dans la MPOC

Le but de cette étude est de tester l'hypothèse selon laquelle le fentanyl sublingual améliorera la capacité d'exercice et le contrôle de la dyspnée chez les patients atteints de MPOC sévère souffrant d'essoufflement persistant malgré une prise en charge optimale.

Pour démontrer l'efficacité du fentanyl sublingual, les investigateurs suggèrent une dose de 12,5 mcg. Les enquêteurs fondent cette décision sur plusieurs considérations :

• Pratique et expérience locales : la sécurité d'une dose de 12,5 mcg de fentanyl sublingual a été démontrée dans l'expérience locale des investigateurs (voir rubrique 1.3 Expérience clinique avec le fentanyl).
• Bien qu'il n'y ait pas suffisamment d'informations pour déterminer l'équivalence exacte entre le fentanyl sublingual et la morphine orale, la conversion entre le fentanyl intraveineux et la morphine orale peut être effectuée. D'après la monographie du citrate de fentanyl, 10 mcg de citrate de fentanyl par voie intraveineuse équivalent à 10 mg de morphine par voie intraveineuse, ce qui équivaut à 20 à 30 mg de morphine par voie orale. Par la suite, 12,5 mcg de fentanyl sublingual peuvent être équivalents à une dose de morphine orale comprise entre 2,5 et 3,75 milligrammes. Cela représente une dose plus faible que la dose de 0,1 mg/kg de morphine orale qui s'est avérée sûre dans une étude récente réalisée par un groupe de McGill dans une population de BPCO sévère (Abdallah et al. Eur Respir J 2017; 50 : 1701235).
• L'étude n'inclura que des patients déjà sous morphine, car ils représentent la population cible et présentent moins de risques d'effets indésirables qu'une population naïve aux opioïdes.
• Pour assurer la sécurité, les participants seront activement surveillés pendant l'étude. Un médecin sera présent lors de l'administration du médicament et l'antidote, la naloxone, sera facilement disponible si nécessaire. Les participants seront surveillés sur place pendant 30 minutes après la fin du CPET et leur sortie uniquement s'il n'y a aucune preuve d'effets secondaires. Les participants seront informés de ne pas conduire pendant 24 heures après chaque période de traitement. Un suivi téléphonique sera effectué 24 à 48 heures après les visites de traitement.

Objectif général:

L'objectif général est de démontrer le rôle du liquide sublingual de fentanyl dans l'amélioration de l'essoufflement à l'effort chez les patients atteints de BPCO sévère à très sévère.

Objectif principal :

L'objectif principal est d'évaluer dans la BPCO sévère/très sévère l'effet de 12,5 mcg de liquide sublingual de fentanyl par rapport au placebo, sur i) la différence post-dose dans l'essoufflement à l'effort à isotime (définition isotime : intervalle de 2 min équivalent le plus élevé de exercice complété par un participant donné) ii) Différence post-dose dans le temps d'endurance à l'effort (EET)

L'étude est un essai clinique randomisé monocentrique, en double aveugle, croisé, comparant le fentanyl sublingual à une dose de 12,5 mcg à un placebo dans la BPCO sévère/très sévère prenant déjà une faible dose de morphine en raison d'une dyspnée réfractaire.

Pour détecter une différence d'importance clinique minimale (MCID) de 1 unité Borg (40) à iso-temps entre les traitements, nous supposons un α de 0,05 et un écart type intra-sujet de 1 unité Borg : un total de 20 patients fournira > 80 % de puissance ; en supposant un taux d'attrition de 20 %, un total de 24 patients seront recrutés pour cette étude.

Toutes les données seront dénominalisées afin de respecter la vie privée. Les données seront collectées dans une fiche anonyme, protégée par un mot de passe. Seuls les enquêteurs et le statisticien auront accès à cette fiche.

L'analyse principale du changement relatif de l'intensité de la dyspnée à iso-temps (critère principal) après le traitement avec du sulfate de morphine par rapport au placebo sera effectuée à l'aide d'un test t apparié non ajusté. Analyses secondaires pour évaluer les réponses au traitement sur les critères d'évaluation secondaires (par ex. PCO2 capillaire artérialisé, EET, désagrément de la dyspnée, ventilation, schéma respiratoire, volumes pulmonaires opératoires, etc.) seront effectués à l'aide de tests t appariés ajustés (Bonferroni) pour des comparaisons multiples. Les corrélations de Pearson seront utilisées pour établir des associations entre les différences post-dose intra-sujet dans les cotes d'intensité iso-temporelles de la dyspnée et les variables indépendantes pertinentes (par ex. PCO2 capillaire artérialisé, ventilation, schéma respiratoire, résultats MDP, etc.) et diverses caractéristiques initiales du patient (covariables possibles). Une analyse de régression multiple pas à pas sera ensuite effectuée avec des variables indépendantes significatives et des covariables pertinentes.