Effetto del fentanil sublinguale sulla mancanza di respiro nella BPCO

Lo scopo di questo studio è quello di testare l'ipotesi che il fentanil sublinguale migliorerà la capacità di esercizio e il controllo della dispnea nei pazienti con BPCO grave che presentano dispnea persistente nonostante una gestione ottimale.

Per dimostrare l'efficacia del fentanil sublinguale, i ricercatori suggeriscono una dose di 12,5 mcg. Gli investigatori basano questa decisione su diverse considerazioni:

• Pratica ed esperienza locale: la sicurezza di una dose di 12,5 mcg di fentanil sublinguale è stata dimostrata dall'esperienza locale dei ricercatori (vedere paragrafo 1.3 Esperienza clinica con fentanil).
• Sebbene non ci siano informazioni sufficienti per determinare l'esatta equivalenza tra fentanil sublinguale e morfina orale, è possibile effettuare la conversione tra fentanil endovenoso e morfina orale. Sulla base della monografia sul fentanil citrato, 10 mcg di fentanil citrato per via endovenosa equivalgono a 10 mg di morfina per via endovenosa, che equivalgono a 20-30 mg di morfina per via orale. Successivamente, 12,5 mcg di fentanil sublinguale possono essere equivalenti a una dose orale di morfina compresa tra 2,5 e 3,75 milligrammi. Ciò rappresenta una dose inferiore rispetto alla dose di 0,1 mg/kg di morfina orale che si è dimostrata sicura in un recente studio condotto da un gruppo della McGill in una popolazione con BPCO grave (Abdallah et al. Eur Respiro J 2017; 50: 1701235).
• Lo studio includerà solo pazienti che sono già in morfina, perché rappresentano la popolazione target e hanno meno rischi di eventi avversi rispetto a una popolazione naive agli oppioidi.
• Per garantire la sicurezza, i partecipanti saranno monitorati attivamente durante lo studio. Un medico sarà presente alla somministrazione del farmaco e l'antidoto, il naloxone, sarà prontamente disponibile se necessario. I partecipanti saranno monitorati in loco per 30 minuti dopo il completamento del CPET e la dimissione solo se non vi sono prove di effetti collaterali. I partecipanti saranno informati di non guidare per 24 ore dopo ogni periodo di trattamento. Verrà effettuato un follow-up telefonico 24-48 ore dopo le visite di trattamento.

Obiettivo generale:

L'obiettivo generale è dimostrare il ruolo del fentanil liquido sublinguale nel migliorare la mancanza di respiro da sforzo nei pazienti con BPCO da grave a molto grave.

Obiettivo primario :

L'obiettivo primario è valutare nella BPCO grave/molto grave l'effetto di 12,5 mcg di fentanil liquido sublinguale rispetto al placebo, su i) differenza post-dose nella dispnea da sforzo all'isotime (definizione di isotime: massimo equivalente intervallo di 2 min di esercizio completato da un dato partecipante) ii) Differenza post-dose nel tempo di resistenza all'esercizio (EET)

Lo studio è uno studio clinico randomizzato in un unico centro, in doppio cieco, con disegno incrociato, che confronta il fentanil sublinguale alla dose di 12,5 mcg rispetto al placebo nella BPCO grave/molto grave che già assume basse dosi di morfina a causa della dispnea refrattaria.

Per rilevare una differenza minima clinicamente importante (MCID) di 1 unità Borg (40) all'iso-tempo tra i trattamenti, assumiamo un α di 0,05 e una deviazione standard all'interno del soggetto di 1 unità Borg: un totale di 20 pazienti fornirà > 80% di potenza; ipotizzando un tasso di abbandono del 20%, per questo studio verranno reclutati un totale di 24 pazienti.

Tutti i dati saranno denominalizzati per rispettare la privacy. I dati verranno raccolti in una scheda anonima, protetta da password. Solo gli investigatori e gli statistici avranno accesso a questa scheda tecnica.

L'analisi principale della variazione relativa dell'intensità della dispnea all'iso-tempo (endpoint primario) dopo il trattamento con morfina solfato rispetto al placebo sarà condotta utilizzando un t-test accoppiato non aggiustato. Analisi secondarie per valutare le risposte al trattamento su endpoint secondari (ad es. PCO2 capillare arterializzato, TEE, dispnea spiacevole, ventilazione, schema respiratorio, volumi polmonari operativi, ecc.) saranno eseguiti utilizzando t-test accoppiati aggiustati (Bonferroni) per confronti multipli. Le correlazioni di Pearson saranno utilizzate per stabilire associazioni tra le differenze post-dose all'interno del soggetto nelle valutazioni dell'intensità della dispnea iso-temporale e le variabili indipendenti rilevanti (ad es. PCO2 capillare arterializzato, ventilazione, schema respiratorio, risultati MDP, ecc.) e varie caratteristiche del paziente al basale (possibili covariate). L'analisi di regressione multipla graduale sarà quindi effettuata con variabili indipendenti significative e covariate rilevanti.