Effekt av sublingual fentanyl på pusteløshet ved KOLS

Hensikten med denne studien er å teste hypotesen om at sublingualt fentanyl vil forbedre treningskapasiteten og dyspnékontrollen hos alvorlige KOLS-pasienter som opplever vedvarende pustevansker til tross for optimal behandling.

For å demonstrere effektiviteten av sublingualt fentanyl, foreslår etterforskerne en dose på 12,5 mcg. Etterforskerne baserer denne avgjørelsen på flere hensyn:

• Lokal praksis og erfaring: sikkerheten til en dose på 12,5 mcg sublingual fentanyl har vist seg i utforskernes lokale erfaringer (se pkt. 1.3 Klinisk erfaring med fentanyl).
• Selv om det ikke er nok informasjon til å bestemme den nøyaktige ekvivalensen mellom sublingualt fentanyl og oral morfin, kan konverteringen mellom intravenøs fentanyl og oral morfin gjøres. Basert på monografien av fentanylsitrat tilsvarer 10 mcg intravenøst ​​fentanylsitrat 10 mg intravenøs morfin, som tilsvarer 20 til 30 mg oral morfin. Deretter kan 12,5 mcg sublingual fentanyl tilsvare en oral morfindose mellom 2,5 og 3,75 milligram. Dette representerer en mindre dose enn dosen på 0,1 mg/kg oral morfin som ble vist å være trygg i en nylig studie utført av en gruppe ved McGill i en alvorlig KOLS-populasjon (Abdallah et al. Eur Respir J 2017; 50: 1701235).
• Studien vil kun inkludere pasienter som allerede er på morfin, fordi de representerer målpopulasjonen og har mindre risiko for uønskede hendelser enn en opioidnaiv populasjon.
• For å ivareta sikkerheten vil deltakerne bli aktivt overvåket under studien. En lege vil være tilstede ved administrering av legemidlet, og motgiften, nalokson, vil være lett tilgjengelig ved behov. Deltakerne vil bli overvåket på stedet i 30 minutter etter fullføring av CPET og utskrivning kun hvis ingen tegn på bivirkninger. Deltakerne vil bli informert om å ikke kjøre bil i 24 timer etter hver behandlingsperiode. Telefonoppfølging vil bli gjort 24-48 timer etter behandlingsbesøk.

Generelt mål:

Det generelle målet er å demonstrere rollen til sublingual fentanylvæske for å forbedre anstrengende kortpustethet hos pasienter med alvorlig til svært alvorlig KOLS.

Hovedmål :

Hovedmålet er å evaluere ved alvorlig/svært alvorlig KOLS effekten av 12,5 mcg fentanyl sublingual væske sammenlignet med placebo, på i) post-dose forskjell i anstrengende andpustenhet ved isotid (Isotime-definisjon: høyeste ekvivalent 2 minutters intervall av trening fullført av en gitt deltaker) ii) Post-dose forskjell i treningsutholdenhetstid (EET)

Studien er en randomisert klinisk studie med enkeltsenter, dobbeltblindet, cross-over-design, som sammenligner fentanyl sublingualt i en dose på 12,5 mcg med placebo ved alvorlig/svært alvorlig KOLS som allerede tar lav dose morfin på grunn av refraktær dyspné.

For å oppdage en minimalt klinisk viktig (MCID) forskjell på 1 Borg-enhet (40) ved iso-tid mellom behandlinger, antar vi en α på 0,05 og et standardavvik innen faget på 1 Borg-enhet: totalt 20 pasienter vil gi > 80 % kraft; forutsatt en utmattelsesrate på 20 %, vil totalt 24 pasienter bli rekruttert til denne studien.

Alle data vil bli avnominalisert for å respektere personvernet. Data vil bli samlet inn i et anonymt datablad, beskyttet av et passord. Kun etterforskere og statistikere vil ha tilgang til dette dataarket.

Hovedanalysen av den relative endringen i dyspnéintensitet ved iso-tid (primært endepunkt) etter behandling med morfinsulfat vs. placebo vil bli utført ved bruk av en ujustert paret t-test. Sekundære analyser for å vurdere behandlingsresponser på sekundære endepunkter (f.eks. arterialisert kapillær PCO2, EET, dyspné-ubehag, ventilasjon, pustemønster, operasjonelle lungevolumer, etc.) vil bli utført ved bruk av parede t-tester justert (Bonferroni) for flere sammenligninger. Pearson-korrelasjoner vil bli brukt til å etablere assosiasjoner mellom forskjeller etter dose intra-subjekt i iso-time dyspné-intensitetsvurderinger og relevante uavhengige variabler (f. arterialisert kapillær PCO2, ventilasjon, pustemønster, MDP-resultater, etc.) og ulike baseline pasientkarakteristikker (mulige kovariater). Trinnvis multippel regresjonsanalyse vil da bli utført med signifikante uavhengige variabler og relevante kovariater.